Получение

Синтез состоит из трех стадий:

• получение фенотиазинового ядра

• синтез алкильного радикала

• присоединение радикала к фенотиазиновому ядру (в положении 10) и получение гидрохлорида органического основания.

Синтез 10- алкиламинопроизводных фенотиазина

1. Фенотиазиновое ядро получают путем сплавления дифениламина с серой при 250°С (катализатор хлорид алюминия):

2. Диалкиламиноалкильные соединения предварительно синтезируют из простых органических веществ.

Например, необходимый для синтеза дипразина 1-диметиламино-2-хлорпропан, получают по схеме:

Для синтеза пропазина и аминазина необходим 3-диметиламинопропилхлорид, который получают по схеме:

3. Присоединение диалкиламиноалкилхлоридов к фенотиазиновому ядру осуществляют путем замещения атома водорода в положении 10. Вначале образуется основание препарата, а затем гидрохлорид.

СИНТЕЗ ПРОПАЗИНА

Пропазин синтезируют путем взаимодействия фенотиазина с гидрохлоридом 3-диметиламинопропилхлоридом (в присутствии едкого натра):

СИНТЕЗ АМИНАЗИНА

Аминазин получают по той же схеме из 2-хлорфенотиазина и гидрохлорида 3- диметиламинопропилхлорида:

Синтез 10-ацилпроизводных фенотиазина

Синтез отличается на стадии замещения атома водорода в положении 10 Действуют не диалкиламиноалкилхлоридом, как вслучае синтеза 10-алкилпроизводных, а хлорангидридом β-хлорпропионовой кислоты:

Затем замещают атом хлора соответствующим радикалом.

Определение подлинности

I. Физико-химические методы

• УФ –, ИК- спектрофотометрия

• ВЭЖХ

• ТСХ

II. Химические методы (реакция окисления, соле- и комплексообразования, обнаружение атомов азота, серы, хлорид-иона)

В качестве окислителя применяют: бромную воду, азотную кислоту, хлорид железа (III), пероксид водорода, концентрированную серную кислоту.

1. Цветные реакции

• Действие 10%-ного раствора хлорамина Т − фиолетовая или красно-фиолетовая окраска, переходящая в слой хлороформа

• Реакции с кH₂SO₄ (левомепромазин − сиреневое окрашивание, трифлуоперазина гидрохлорид – желеобразный осадок)

• Реакции с бромной водой при нагревании - реакция на фенотиазиновое ядро

Эта рекция позволяет отличить производные фенотиазина друг от друга.

Окрашенные продукты, получающиеся при нагревании производных фенотиазина с бромнои водой, обусловлены образованием пербромпроизводных катиона фенотиазония. Фенотиазин при окислении бромом образует окрашенный в красный цвет пербромфенотиазоний:

• промазина гидрохлорид – прозрачный буровато-красный раствор

• прометазина гидрохлорид – мутный темно-вишневый раствор со взвешенным осадком

• хлорпромазина гидрохлорид – прозрачный светло-малиновый раствор

• трифлуоперазина гидрохлорид − вначале коричневый, а затем бледно-розовый раствор

• морацизина гидрохлорид и этацизин – вначале светло-сиреневый, а затем ярко-фиолетовый раствор

• Реакция с 1%-ным водным раствором калия бромата в присутствии разведенной HCl (10-алкилпроизводные фенотиазина - промазин, хлорпромазин, трифлуоперазин гидрохлориды - дают розовое или розово-оранжевое окрашивание, переходящее в малиновое или коричневое; прометазин гидрохлорид – осадок вишнево-красного цвета

• Реакция с 1%-ным водным раствором калия бромата в присутствии разведенной HCl (10-ацилпроизводные фенотиазина – морацизин гидрохлорид и этацизин) после предварительного гидролиза с разведенной HCl – вначале светло-сиреневый, а затем ярко-фиолетовый раствор

• Реактив Манделина (смесь ванадат аммония)

• Реакция с 37%-ным раствором формальдегида и 0,1 М раствором сульфата цезия (левомепромазин – интенсивная лиловая окраска)

• Окисление атома серы с образованием катион-радикалов фенотиазония

Наибольшей реакционной способностью в молекулах производных фенотиазина отличается атом серы, который способен окисляться с образованием различных веществ. Продуктами окисления 10-замещенных фенотиазинов являются парамагнитные катион-радикалы фенотиазония (I), которые при последующем окислении превращаются в диамагнитные ионы феназтиония (II). Последние при взаимодействии с водой образуют сульфоксиды (III), сульфоны и 3-ониевые продукты:

Таким образом, конечными продуктами окисления могут быть 9-S-оксид, 9,9-диоксид (сульфон), 3-окси-3,7-диокси, 3-он-, З-окси-7-он-фенотиазины.

• Реакция с HNO₃

• прометазина и хлорпромазина гидрохлориды – темно-красный цвет, переходящий в желтый

• морацизина гидрохлоид в рHCl после кипячения – сиреневый цвет, после добавления NaNO₂ – зеленый, переходящий в желтый (реакция на морфолиновый цикл)

• этацизин в рHCl после кипячения – сиреневый цвет, который мутнеет

• Реакция с метиленовым синим с к H₂SO₄

• хлорпромазина гидрохлорид – пурпуровое окрашивание

• промазина гидрохлорид – светло-коричневое окрашивание

• прометазина гидрохлорид – пурпурно-коричневое окрашивание

• трифлуоперазина гидрохлорид – серовато-зеленое

• Реакция с ацетоновым раствором малеинового ангидрида (групповой реактив данной группы) – желто-оранжевое окрашивание

• Образование окрашенных комплексов с солями тяжелых металлов (Fe, Hg, Co, Pd, Pt)

• прометазина гидрохлорид с AgNO₃ в растворе серной кислоты после нагревания на водяной бане – вишнево-красное окрашивание

• с тиоцианатом калия, оксалатом аммония, гексацианоферратом (III) калия – осадки белого цвета

• с нитропруссидом натрия – красный осадок (прометазин и хлорпромазин гидрохлориды)

• с тиоцианатоацидокомплексами цинка и кадмия – белые осадки, растворяющиеся в бензоле, хлороформе и дихлорэтане

• с кобальтинитритом (гексанитрокобальтатом) натрия в присутствии уксусного ангидрида при нагревании – красное окрашивание (трифлуоперазина гидрохлорид – зеленое)

• Реакция с иодмонохлоридом – осадки бурого цвета (прометазина и хлорпромазина гидрохлориды, трифлуоперазина гидрохлорид). При последующем добавлении насыщенного водного раствора сульфаниловой кислоты и этанола прометазин гидрохлорид приобретает зеленое, а хлорпромазин гидрохлорид и трифлуоперазин гидрохлорид – фиолетовое окрашивание.

2. Обнаружение атома серы − прокаливание с Na₂CO₃ и KNO₃ (реакция на сульфат-ион). Образовавшийся сульфат-ион обнаруживают в фильтрате, используя в качестве реактива раствор хлорида бария.

3. Обнаружение атома азота – раствор иода в иодиде калия (реактив Вагнера-Бушарда)

4. Определение по температуре разложения пикратов

• трифлуоперазина гидрохлорид − 240-243 ºС

• прометазина гидрохлорид − 160 ºС

• хлорпромазина гидрохлорид − 177 ºС

5. Реакция на карбоэтоксигруппу (морацизина гидрохлорид и этацизин), образуется йодоформ после действия раствора йода в щелочной среде

6. Реакция с раствором NaOH (реакция осаждения оснований из их водных растворов при действии NaOH) – белые осадки (в фильтрате обнаруживают хлорид-иона с AgNO₃)

7. Реакция на атом фтора с ализариновым красным С в присутствии нитрата циркония

Атом фтора в молекулах фторсодержащих производных фенотиазина (трифлуоперазина гидрохлорид) обнаруживают после сжигания в кислороде до образования фторид-иона. Его затем открывают цветной реакцией с ализариновым красным С в присутствии нитрата циркония. Смесь этих реактивов (ализаринат циркония) имеет красно-фиолетовое окрашивание. При добавлении фторид-иона оно переходит в желтое (окраска свободного ализарина).