1. Неводное титрование

Растворитель - ледяная уксусная кислота

Титрант - 0,1 М HCIO₄ в присутствии ацетата ртути (II)

Индикатор - кристаллический фиолетовый.

HCIO₄ + CH₃COOH → CIO₄^- + CH₃COOH₂⁺

CH₃COO^- + CH₃COOH₂⁺ → 2CH₃COOH

2. Вэжх

Хранение

Хранят празозин по списку Б в защищенном от света месте.

Применение

Празозин оказывает гипотензивный эффект, а также артерио- и венорасширяющее действие. Назначают его при различных формах артериальной гипертонии и застойной сердечной недостаточности внутрь в виде таблеток по 0,0005-0,001-0,002 г.

Лекция № 8

Производные амида бензолсульфоновой кислоты как диуретические средства (производные бензотиазина и бензотиадиазина). Пироксикам, дихлотиазид, циклометиазид. Получение, методы анализа.

Фуросемид, буфенокс – краткие сведения

Производные бензотиазина

Конденсированная система бензотиазина включает ядро бензола и цикл 1,2-тиазина. Основой химической структуры лекарственных веществ этой группы является 1,2-бензотиазин-1,1-диоксид:

В медицинской практике применяют пироксикам.

Свойства производных бензотиазина

Препарат	Описание	Растворимость
Piroxicam Пироксикам 4-окси-2метил-3-(N-пиридинил-2) карбоксамидо-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксид	Почти белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 198–200 ºС	Практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле и метаноле (при нагревании 1:1000), в водных растворах щелочей, растворим в хлороформе (1:100), диметилформамиде и диметилсульфоксиде

ПОЛУЧЕНИЕ

Синтез пироксикама осуществляют, последовательно получая из толуола сульфамид, затем сахарин, который алкилируют эфиром хлоруксусной кислоты. После этого под действием метилата натрия происходит рециклизация с образованием бензотиазинового кольца. На последних стадиях синтеза проводят N-метилирование и превращение сложноэфирной группы в N-(-2-пиридил)амидную:

Определение подлинности

1. ИК-, УФ-спектрофотометрия

2. ТСХ

Количественное определение

1. ВЭЖХ

Хранение

Хранят в сухом, прохладном месте в хорошо укупоренной таре.

Применение

пироксикам относится к числу нестероидных противовоспалительных средств. применяют при ревматизме, артритах, артрозах таблетки (капсулы) 0,01 г один раз в сутки или вводят внутримышечно 2%-ные растворы по 2 мл.

Производные бензотиадиазина

Бензотиадиазин представляет собой конденсированную систему, состоящую из циклов бензола и дигидропиримидина с атомом серы в положении 1. Структурную основу бензотиадиазина составляет ядро бензо-1,3-диазина (бензопиримидина). Основой химической структуры лекарственных веществ этой группы является 1,2,4-бензотиадиазин-1,1 -диоксид.

Производные бензотиадиазина обладают диуретическим (салуретическим) действием. В 1954 г. Новелло и Спрагом был впервые получен препарат хлортиазид. Однако более выраженный салуретический эффект имеют 3,4-дигидропроизводные бензотиадиазина, в частности препарат дихлотиазид (гипотиазид) в 10 раз активнее хлортиазида.

ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ ХАРАКТЕРОМ ЗАМЕСТИТЕЛЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

В нашей стране исследования в области синтеза производных бензотиадиазина выполнялись во ВНИХФИ под руководством проф. М. Н. Щукиной. В результате этих исследований установлено, что для проявления салуретического эффекта необходимо наличие в молекуле производных бензотиадиазина сульфамидной группы в положении 7; хлора, нитрогруппы или трифторметила в положении 6. Введение заместителей в положение 4 (к азоту) и 8 полностью снимает активность, а наличие заместителя в положении 2 усиливает ее в несколько раз.

Особенно важно наличие радикала в положении 3. У алкильных радикалов в этом положении большое значение имеет длина цепи. Удлинение до пяти углеродных атомов повышает активность, но затем она начинает уменьшаться. Разветвление цепи не оказывает существенного влияния на фармакологическое действие. Введение галоида в алкил усиливает диуретический эффект в несколько раз. Ароматические заместители (арилы) в положении 3 в меньшей степени, чем алкильные радикалы, влияют на активность.

Значительное повышение фармакологического эффекта наблюдается при введении в положение 3 циклоалкильных групп, особенно в том случае, когда эта группа связана с гетероциклом через метильный радикал.

В результате установления указанных закономерностей М. Н. Щукиной с сотрудниками был синтезирован наиболее активный диуретик из препаратов данной группы—циклометиазид.

(З-циклопентилметил-6-хлор-7-сульфамидо-3,4-дигидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1 диоксид)

Циклометиазид в 100 раз более активен, чем дихлотиазид (гипотиазид), и в 1000 раз активнее хлортиазида.

ОБЩАЯ ФОРМУЛА ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОТИАДИАЗИНА