Получение
СИНТЕЗ АНТИПИРИНА
впервые был синтезирован в 1883 г. Кнорром из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина путем метилирования образующегося 1-фенил-3-метилпиразолона-5:
Современное промышленное производство антипирина осуществляется из дикетена, который является продуктом пиролиза ацетона. Образовавшийся 1-фенил-3-метилпиразолон-5 метилируют, используя в качестве метилирующего агента метиловый эфир бензолсульфокислоты:
СИНТЕЗ АНАЛЬГИНА
Антипирин служит исходным продуктом для получения 4-аминоантипирина, который получают, выполняя последовательно нитрозирование антипирина и восстановление. 4-аминоантипирин при взаимодействии с бензальдегидом образует 4-бензилиденаминоантипирин, при метилировании его диметилсульфатом получают 4-метиламиноантипирин, который в результате действия смесью водных растворов формальдегида и бисульфита натрия образует анальгин.
СИНТЕЗ БУТАДИОНА
Наиболее экономичный способ синтеза бутадиона — конденсация гидразобензола с н-бутилмалоновым эфиром (в присутствии этилата натрия):
Химические свойства
Препараты группы пиразола, имеющие в своей структуре 2 третичных атома азота, относятся к азотистым основаниям, поэтому препараты этой группы дают положительные реакции с общеалкалоидными реактивами. Однако в зависимости от заместителя (у С4) они проявляют различные кислотно-основные свойства.
Так, анальгин ввиду наличия в молекуле остатка сульфоната натрия образует водные растворы нейтральной реакции (на лакмус). По химическим свойствам пропифеназон представляет собой слабое основание, поэтому его водные растворы имеют слабощелочную реакцию. Антипирин являясь практически нейтральным соединением имеет нейтральную реакцию среды в водных растворах. Бутадион обладает в ацетоновых растворах кислотными свойствами вследствие наличия подвижного атома водорода в положении 4.
Пропифеназон и анальгин являются восстановителями, легко окисляются в присутствии как сильных (калия перманганат, калия йодат и др.), так и слабых окислителей (хлорид железа, серебра нитрат, натрия нитрит), образуя окрашенные продукты окисления (цветные реакции). Антипирин в водных растворах не окисляется. Производные пиразола, в особенности антипирин и бутадион, обладают способностью образовывать комплексные соединения с ионами тяжелых металлов. Все эти особенности лежат в основе фармацевтического анализа производных этого ряда.
Определение подлинности
1. Антипирин
Взаимодействие с общеалкалоидными (осадительными) реактивами:
с кремневольфрамовой кислотой – белый осадок,
с реактивом Драгендорфа – оранжевый,
с раствором йода в калия йодиде – оранжево-коричневый,
с раствором пикриновой кислоты – желтый.
Реакция с FeCl3 с образованием комплексной соли (феррипирина) красного цвета (фармакопейная).
Феррипирин (красного цвета)
Реакция замещения с натрия нитритом в кислой среде с образованием нитрозоантипирина (фармакопейная).
изумрудно-зеленый
Реакция конденсации с формальдегидом (появляется - розовое или красное окрашивание).
Цветная реакция образования пиразолонового азокрасителя – реакция антипирина с -нафтиламином:
Действие раствора бихромата калия в кH2SO4 (антипирин окрашивается в зеленый цвет)
Окисление раствором йодата калия (антипирин остается бесцветным)
2. Анальгин
Существуют 2 фармакопейные реакции определения подлинности анальгина.
При нагревании анальгина с рHCl сначала появляется острый запах сернистого ангидрида, а затем формальдегида.
После охлаждения прибавляют раствор FeCI3; через 2 мин появляется темно-красное окрашивание.
Если реакция проводится в присутствии хлорамина Б отмечается окрашивание слоя хлорамина сначала голубое, переходящее в зеленое, а затем желтое.
Для доказательства образования формальдегида после кислотного гидролиза проводят постановку реакции образования ауринового красителя (с кH2SO4 и салициловой кислотой)
Второй фармакопейной реакцией определения подлинности анальгина является реакция с KIO3. Вначале к анальгину добавляют спирт и разведенную соляную кислоту (химизм см. выше), а затем KIO3 – появляется малиновое окрашивание, переходящее в бурый осадок.
5SO2 + 2KIO3 → 4SO3 + K2SO4 + I2
Положительная реакция на Na+ (окрашивание пламени в желтый цвет)
Реакция минерализации (прокаливание в смеси карбонатов натрия и калия)
«S» → «SO42-»
Реакция окисления с FeCl3 – синее исчезающее окрашивание
с NaNO2 – зеленовато-синее исчезающее окрашивание
с раствором йода – обесцвечивание, при избытке йода – бурый осадок
с AgNO3 – белый осадок, переходящий в темный
с реактивом Миллона (Hg в HNO3) – темно-синее окрашивание
с K2Cr2O7 и кH2SO4 – зеленое окрашивание
4. Бутадион
Реакции осаждения солями:
Для выполнения этих реакций вначале получают натриевую соль фенилбутазона:
с CuSO4 (фармакопейная) – осадок сероватого цвета, переходящий в бледно-голубой
Затем добавляют CuSO4:
бледно-голубой
С AgNO3 – осадок белого цвета
Окисление кH2SO4 при нагревании в присутствии натрия нитрита – оранжевое окрашивание, переходящее в вишнево-красное
Действие раствора бихромата калия в кH2SO4 (бутадион окрашивается в темно-красный цвет)