Механізми розвитку хвороб зі спадковою схильністю

Розвиток молекулярної генетики сприяв ідентифікації генів найчастіших мультифакторіальних захворювань. У різних етнічних групах поширеність алелей генів схи­льності і їх внесок у розвиток захворювань можуть відрізнятися.

Ішемічна хвороба серця

Розвиток ішемічної хвороби серця (ІХС) пов'язаний, в першу чергу, з гіперхолестеринемією. Генетичні причини гіперхолестеринемії різні, виділено моногенно успадковані форми. Це сімейна первинна гіперхолестеринемія, спричинена мутацією гена рецептора до ліпопротеїдів низької густини або гена аполіпопротеїну В100, і гіпобеталіпопротеїнемія, обумовлена мутацією гена АроВ-100 (R.3500Q — заміна глутаміну на аргінін в положенні 3500). Важливу роль у розвитку полігенної гіперхолес­теринемії відіграють гени аполіпопротеїну Е, гени рецепторного комплексу, що береучасть в інтерналізації ліпопротеїдів низькою густини, генетично обумовлена надмірна продукція ліпопротеїдів дуже низької густини в печінці. Для розвитку гіперхолестери­немії необхідні й додаткові середовищні фактори — велика кількість насичених жирів в раціоні і ожиріння.

Неліпідний фактор, пов'язаний з високим ризиком ІХС, — підвищення рівня гомоцистеїну в крові. Гіпергомоцистеїнемія пов'язана з 50%-м зниженням активності ферменту редуктази метилентетрагідрофолату (МТНFR, 1р36.3) через мутацію С677Т (заміна ци­тозину на тімін в 677 положенні). В результаті в білку відбувається заміна валіну на ала­нін і він стає більш термолабільним. Розповсюдження мутації С677Т серед європейців становить 5-15 %.

Порушення функції МТНFR пов'язане також з дефектом закриття нервової трубки. Матері з функціонально неповноцінним алельним варіантом гена мають підвищений ризик народження дітей з аненцефалією, спинно-мозковими і черепно-мозковими килами, хромосомними хворобами.

Гіпертонічна хвороба

Гіпертонічна хвороба є полігенним захворюванням, в розвитку якого беруть участь кілька генетичних локусів і мають значення особливості дієти (високий вміст со­лі), способу життя (переїдання, вживання алкоголю, малі фізичні навантаження), психо­емоційні і соціальні стреси. Одним із найважливіших регуляторів АТ і водно-сольового балансу служить ренін-ангіотензин-альдостеронова система. Система включає кілька основних ланок — ангіотензиноген, ренін, ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ), рецептори ангіотензину, ферменти біосинтезу стероїдів, генетичні варіанти яких можуть відігравати роль у розвитку гіпер­тонічної хвороби.

Із всіх компонентів системи найбільший інтерес нині привертає ангіотензин, який утворюється з неактивного ангіотензиногену в результаті дії на нього реніну і ангіотензин-перетворювального ферменту. Зв'язуючись із специфічними рецепторами, він спри­чинює звуження судин, стимулює продукцію альдостерону, обумовлює затримку на­трію і води. Для гена ангіотензину (АGТ, 1q42) описано більше 15 видів поліморфізму. Серед них найбільше значення має однонуклеотидний поліморфізм цього гена, в резуль­таті якого в білок в 235 положенні включається метіонін або треонін (М235Т). У попу­ляції можливе існування трьох генотипів: ТТ (обидва алельні гени кодують треонін), ММ (обидва алельні гени кодують метіонін) і МТ (один алельний ген кодує метіонін, другий — треонін). У гомозигот за алелем Т рівень даного пептиду майже на 20 % вище, ніж у гомозигот за алелем М.

Дослідження, проведені наприкінці 90-х років, показали збільшення ризику розвитку артеріальної гіпертонії на 20-40 % у носіїв алеля Т, що на­лежать до європеоїдної раси. Питання про асоціацію поліморфізму М235Т з артеріаль­ною гіпертонією поки що залишається відкритим, оскільки цей зв'язок виявлено не всі­ма дослідниками.

Ренін є ключовим ферментом в утворенні ангіотензину І і розглядався як один із генів-кандидатів при пошуку генетичних детермінант артеріальної гіпертонії, однак зв'язок артеріальної гіпертонії з певними генетичними варіантами реніну поки не знайдено.

Ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ або АСЕ) обумовлює перетворення ангіотензину І в ангіотензин II, а також брадикініну в кінін. Ген АПФ (17q24) характе­ризується поліморфізмом типу «вставка (форма І — присутність Аlu повтору завдовжки 287 п. н.) — відсутність вставки (форма D)» у 16 інтроні. У осіб, гомозиготних за алелем D, активність ферменту в два рази вища порівняно із гомозиготами І і підвищений ризик ураження серцево-судинної системи. Виявлено асоціацію алеля D з артеріальною гіпер­тонією, гіпертрофією лівого шлуночка і виникненням інфаркту міокарда, розвитком ді­абетичної нефропатії. Частота гомозигот DD серед європейців становить приблизно 30 %.

Поліморфізм гена рецептора до ангіотензину II асоціюється з артеріальною гіперто­нією, зміною стінки судин, що супроводжується розвитком їх «жорсткості» і підвищеним ризиком розвитку інфаркту міокарда.

Виявлено зв'язок з артеріальною гіпертонією генетичних варіантів синтази альдосте­рону і генів системи оксиду азоту.

Гени ангіотензин-ренінової системи важливі і в розвитку патології нирок. Генетичними факторами, що сприяють несприятливому перебігу ферментопатій і розвитку ХПН, є її алель АПФ і М235Т ангіотензиногену.