Порушення проміжного обміну. Аміноацидопатії.
Аміноацидопатії виникають в результаті порушення розщеплення амінокислот в цитозолі. Аміноацидопатії можуть бути пов’язаними або не пов’язаними з функцією мітохондрій. Якщо аміноацидопатії супроводжуються недостатністю декількох мітохондріальних ферментів (недостатність дегідрогенази кетокислот з розгалуженим боковим ланцюгом або недостатність орнітинамінотрансферази) але не пов’язані з СоА-активованими метаболітами, вони теж відносяться до аміноацидопатій.
Органічні ацидурії відрізняються від аміноацидопатій тим, що вони пов’язані з мітохондріальними ферментами і СоА-активованими метаболітами.
Клінічні ознаки при аміноацидопатіях мають різну ступінь вираженості, але в будь-якому випадку, вони пов’язані з накопиченням в організмі токсичних проміжних продуктів обміну.
Діагноз аміноацидопатії встановлюється на основі визначення концентрації амінокислот в сечі або крові методом тонкошарової хроматографії (ТШХ) або високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Визначення характеру порушень тягне за собою дієтотерапію з обмеженням білку і тих амінокислот, які в даній ситуації втягнуті в метаболічний дефект, лікування катаболічних станів, які приводять до розщеплення великої кількості білку.
Ефективним є в певних випадках інгібируння біохімічного фактору перед виникненням генетичної недостатності, у результаті чого небезпечна хвороба перетворюється в додаткове доброякісне накопичення амінокислот шляхом запобігання накопичення руйнуючих речовин.
Прояви дефіциту незамінних амінокислот
|
Аміно-кислота |
Симптоми недостатності
|
|
Гістидін |
Дерматит, анемія, зниження продукції гістаміну, погіршення розумової діяльності |
|
Ізолейцин |
Ураження нирок і щитоподібної залози, анемія, гіпопротеїнемія |
|
Лейцин |
Ураження нирок і щитоподібної залози, гіпопротеїнемія |
|
Лізин |
Анемія, міодистрофія, остеопороз, ураження печінки і легень, головний біль, підвищена чутливість до шуму |
|
Метіонін (з цистином) |
Ожиріння і некрози печінки, прискорення атеросклерозу, надниркова недостатність, геморагічні ураження нирок, дефіцит холіну та адреналіну, облисіння |
|
Феніл-аланін (з тирозином)
|
Порушення тиреоідної функції і недостатність мозкової речовини наднирників |
|
Аргінін |
Порушення сперматогенезу і циклу сечовини
|
|
Триптофан |
Пелагра, катаракта, помутніння роговиці, анемія, облисіння, гіпопротеінемія, атрофія сіменників, гіперплазія слизової шлунку |
|
Валін
|
Розлад координації рухів, гіперестезії |
|
Треонін
|
Набряки, втрата ваги |
Диференційна діагностика ознак та симптомів схо
(за Nyhan W.L., Ozand P.T. (1998), G.Hoffmann et al. (2002))
|
Ознака |
Можливі спадкові хвороби обміну |
|
Алопеція |
Природжена ангідротична ектодермальна дисплазія Недостатність біотину Синдром Конраді-Гюнерманна Множинна недостатність карбоксилаз (недостатність голокарбоксилази і недостатність біотинідази) Вузлувата тріхорексісаргіноянтарна ацидурія Порушення вітамін D-залежного рахіту-рецептору |
|
Ангіокератоми
|
Хвороба Фабрі Фукозидоз Галактосіалідоз Гангліозідоз GM1 Сіалідоз |
|
Артрит
|
Алкаптонурія Хвороба Фабрі Хвороба Гоше I типу Подагра Підвищена активність фосфорібозілпрофосфатсинтетази (PRPPS) Гомоцистинурія I-клітинна хвороба (муколіпідоз II) Хвороба Леша-Ніхана Муколіпідоз III Мукополісахарідоз (МПС) тип IS (синдром Гурлера) чи тип IIS (синдром Шайє) |
|
Схильність до кровотеч
|
Абеталіпопротеїнемія Недостатність 1-антитрипсину Природжені порушення глікозилірування (CDG) Синдром Чедіака-Хигасі Нестерпність фруктози Хвороба Гоше Глікогенози I і IV типів Синдром Германського-Пудлаяка Тирозинемія I типу |
|
Кардіоміопатія
|
Природжена м'язова дистрофія Порушення окислення жирних кислот Порушення ланцюга переносу електронів Глікогеноз III типу Гемохроматоз D-2-гидроксиглутарова ацидурія 3-Метілглютарова ацидурія (синдром Барта) Мукополісахаридози Хвороба Помпе
|
|
Катаракти |
Сухожилково-церебральний ксантоматоз Порушення ланцюга переносу електронів Хвороба Фабрі Недостатність галактокінази Галактоземія (недостатність уріділтрансферази) Гомоцистинурія Гіперорнітинемія (недостатність орнітинамінотрансферази) Синдром Лоу Лізинурічна нестерпність білка Маннозидоз Мевалонова ацидурія Множинна недостатність сульфатаз Пероксисомні порушення |
|
Церебральний кальциноз |
Порушення метаболізму фолатів Адренолейкодистрофія Синдром Айкарді-Гутьєр Порушення метаболізму біоптеринів Синдром Коккейна Гангліозідоз GM2 L-2-Гідроксіглутарова ацидурія Мітохондріальні порушення |
|
Симптом "вишневої кісточки" на очному дні |
Галактосіалідоз Гангліозидоз GM1 Муколіпідоз I Множинна недостатність сульфатази Хвороба Німанна-Піка Хвороба Зандхоффа Сіалідоз Хвороба Тея-Сакса |
|
Фенотипи хондродисплазії |
Синдром Конраді-Гюнерманна Пероксисомні порушення Варфаринова ембріопатія |
|
Помутніння роговиці |
Цистиноз Хвороба Фабрі Хвороба «риб'ячих очей» Галактосіалідоз Гангліозидоз GM1 Хвороба Гурлера (МПС I) I-клітинна хвороба Маннозидоз Муколіпідоз III Множинна недостатність сульфатаз |
|
Агенезія мозолистого тіла |
Недостатність адренокортикотропного гормону (АКТГ) Синдром Айкарді Мітохондріальні порушення (особливо недостатність піруватдегідрогенази) Некетонемічна гіпергліцинемія Пероксисомні порушення
|
|
Дерматоз |
Ентеропатичний акродерматит Недостатність біотинідази Недостатність голокарбоксилазсинтетази |
|
Дерматоз-іхтіоз |
Синдром природженої однобічної дисплазії, іхтіозу і дефектів кінцівок (CHILD) Хвороба Гоше Хвороба Краббе Множинна недостатність сульфатази Хвороба Рефсума Синдром Шегрена-Ларссона Х- зчеплений іхтіоз (недостатність стероідсульфатази) |
|
Цукровий діабет-помилковий діагноз |
Недостатність 3-оксотиолази Природжені порушення глікозирування (CDG) Ізовалеріанова ацидурія Метілмалонова ацидурія Пропіонова ацидурія |
|
Діарея |
Абеталіпопротеінемія Ентеропатичний акродерматит Природжена хлоридна діарея Природжена недостатність лактази Природжена мікроворсинчата атрофія Порушення ланцюга переносу електронів (особливо синдром Пірсона) Недостатність ентерокінази Малабсорбція глюкози-галактози Синдром Йохансона-Бліззарда Недостатність лактази Лізинурічна нестерпність білка Синдром Швахмана-Даймонда Недостатність сахарози Хвороба Вольмана |
|
Множинний дізостоз |
Галактосіалідоз Генералізований гангліозидоз GM1 Хвороба Хантера (МПС II) Хвороба Гурлера, хвороба Гурлера-Шайє (МПС I) Синдром Марото-Ламі (МПС VI) I-клітинна хвороба (муколіпідоз II) Муколіпідоз III Множинна недостатність сульфатази Хвороба Санфіліппо (МПС III) Хвороба Слая (МПС VII) |
|
Ектопія кришталика |
Гомоцистинурія Синдром Марфана Недостатність сульфітоксідази Синдром Вейлла-Марчезані |
|
Підвищення рівня білка в церебро-спинальній рідині |
Природжені порушення глікозирування (CDG) L-2-гідроксиглютанова ацидурія Синдром Кернса-Сейра Хвороба Краббе Мітохондріальна енцефаломіопатія, молочна ацидемія і інсультоподібні епізоди (MELAS) Міоклонус- епілепсія з «рваними червоними волокнами» (MERRF) Метахроматична лейкодистрофія Множинна недостатність сульфатази Неонатальна адренолейкодистрофія Хвороба Рефсума |
|
Енцефалопатія (гостра) |
Порушення орнітинового циклу Глутарова ацидурія I типу Метілмалонова ацидурія Мітохондріальні порушення Пропіонова ацидурія |
|
Енцефалопатія (гострий приступ) |
Природжені порушення глікозирування (CDG) Етілмалонова ацидурія Хвороба Фабрі Гомоцистинурія MELAS Хвороба Менкеса Недостатність метілентетрагідрофолатредуктази Недостатність пуриннуклеозидфосфорилази |
|
Енцефалопатія (гостра інсультоподібна) |
Недостатність карбаміолфосфатсинтетази Синдром Чедіака-Хігасі Природжені порушення глікозирування (CDG) Глутарова ацидурія I типу Ізовалеріанова ацидурія MELAS Метілмалонова ацидурія Недостатність орнітинтранскарбамілази Пропіонова ацидурія |
|
Енцефалопатія (швидко прогресуюча) |
Недостатність аденілосукцинази Атипічна гомоцистинурія Атипічна фенілкетонурія (дефекти птерина) Недостатність сульфітоксидази (кофактора молібдену) |
|
Нестерпність фізичного навантаження |
Дефекти глікогенолизу Порушення окислення жирних кислот Мітохондріальні порушення Недостатність міоаденілатдеамінази Недостатність ліпоаміддегідрогенази |
|
Порушення структури волосяного покрову |
Аргінінянтарна ацидурія Синдром кучерявенького волосся, світлочутливості і розумової відсталості Хвороба Менкеса (незвичайне волосся -pili torti, у поєднанні тріхорексіс, монілетрікс) Незвичайне волося - pili torti: ізольовані, поряд з чи глухотою з гіпоплазією зубної емалі, MIM 261900 Тріхотіодистрофія (порушення росту волосся): вузлуватий трихорексис, іхтіоз і неврологічні порушення (синдром Політа) MIM 27550 |
|
Гемолітична анемія |
Дефекти гліколізу 5-оксопролинурія Порушення пуринів і піримідинів Хвороба Вільсона |
|
Цироз печінки |
Недостатність α1-антитрипсину Хвороба накопичення холестеролового ефіру Муковісцидоз Порушення ланцюга переносу електронів Нестерпність фруктози Галактоземія Хвороба Гоше Глікогеноз IV типу Гемохроматоз Гепаторенальна тирозинемія Гіперметіонінемія Хвороба Німанна-Піка Недостатність фосфоенолпіруваткарбоксікінази Хвороба Вільсона Хвороба Вольмана |
|
Багатоводдя |
Природжені порушення глікозирування (CDG) Галактосіалідоз Хвороба Гоше Гангліозидоз GM1 Муколіпідоз II (I-клітинна хвороба) Неонатальний гемохроматоз Хвороба Німанна-Піка Синдром Пірсона Сіалідоз Синдром Слая (МПС VII) Хвороба Вольмана |
|
Гіпофосфатемія |
Синдром Фанконі (цистиноз) MELAS Синдром Пірсона Х-зчеплений гіпофосфатемічний рахіт |
|
Гіпоурікемія |
Синдром Фанконі (цистиноз) Ізольований дефект ниркових канальців Недостатність кофактора молібдену Недостатність пуриннуклеозидфосфорилази Хвороба Вільсона Недостатність ксантіноксидази |
|
Утягнені соски |
Порушення синтезу тетрагідробіоптерину (ВН4) Вроджені порушення глікозирування (CDG) Ізольовано-домінантна ознака (MIM 163610) Хвороба Менкеса Пропіонова ацидурія |
|
Ізольований дефект мови захворюваннях |
Етілмалонова ацидурія D-гліцеринова ацидурія Гістидинемія Дефект 3-метілглютаконіл-СоА-гідратази |
|
Синдром Лі |
Недостатність біотинідази Порушення ланцюга переносу електронів (комплекс I) Недостатність фумарази 3-метілглютаконова 4 ацидурія Недостатність піруваткарбоксилази Недостатність комплексу піруватдегідрогенази Недостатність сульфітоксидази |
|
Лейкопенія при наявності чи відсутності тромбопенії та анемії |
Порушення метаболізму фолатів Ізовалеріанова ацидурія Синдром Йохансона-Бліззарда Метілмалонова ацидурія Недостатність 3-оксотиолази Синдром Пірсона Пропіонова ацидурія Синдром Швахмана-Даймонда Недостатність транскобаламіну II |
|
Макроцефалія |
Хвороба Канавана Глутарова ацидурія I типу Хвороба Гурлера 4-гідроксімасляна ацидурія D-2-гідроксіглутарова ацидурія L-2-гідроксіглутарова ацидурія Недостатність 3-гідроксі-3-метілглутарової -CoA-ліази Хвороба Краббе Маннозідоз Множинна недостатність ацил-СоА-дегідрогенази Множинна недостатність сульфатаз Неонатальна адренолейкодистрофія Недостатність піруваткарбоксилази Хвороба Тея-Сакса |
|
Мегалобласна анемія |
Порушення метаболізму кобаломінів Порушення метаболізму фолатів Мевалонова ацидурія Оротова ацидурія Синдром Пірсона Недостатність транскобаламіна II |
|
Інфаркт міокарда |
Сімейна гіпохолестерінемія Хвороба Фабрі Гомоцистинурія Хвороба Менкеса Недостатність метілентетрагідрофолатредуктази |
|
Дивний незвичайний запах |
Діметілгліцинурія Глутарова ацидурія II типу Гепаторенальна тирозинемія Ізовалеріанова ацидурія Хвороба «кленового сиропу» (MSUD) Фенілкетонурія Лікування високими дозами карнітину Тріметіламінурія |
|
Атрофія зорового нерва |
Пероксисомні хвороби |
|
Остеопороз та переломи |
Недостатність аденозіндеамінази Хвороба Гоше Глікогеноз I типу Гомоцистинурія I-клітинна хвороба Дитяча хвороба Рефсума Лізинурічна нестерпність білка Хвороба Менкеса Метілмалонова ацидурія Пропіонова ацидурія |
|
Підвищена швидкість осідання еритроцитів |
Хвороба Фабрі Спадква гіперхолестерінемія Хвороба Гоше |
|
Панкреатит |
Недостатність цитохром С-оксидази Глікогеноз I типу Спадковий домінантний синдром, з наявністю чи відсутністю лізинурії Гомоцистинурія Недостатність 3-гідрокси-3-метілглутарової (HMG)-CoA-ліази Гіперліпопротеінемія I і IV типів Ізовалеріанова ацидурія Недостатність ліпопротеінліпази Лізинурічна нестерпність білка MELAS Метілмалонова ацидурія Хвороба «кленового сиропу» (MSUD) Синдром Пірсона Пропіонова ацидурія Регіонарний ентеріт (хвороба Крона) |
|
Парез погляду нагору |
Синдром Лея та Кернса-Сейра Хвороба Німанна-Піка, тип С |
|
Периферична невропатія |
Природжені порушення глікозирування (CDG) Метахроматична лейкодистрофія Недостатність метілентетрагідрофолатредуктази Мітохондріальні порушення Хвороба Рефсума Недостатність вітаміну Е |
|
Полікістоз нирок
|
Природжені порушення глікозирування (CDG) Глутарова ацидурія II типу Синдром Целльвегера |
|
«Рвані червоні волокна»
|
Мітохондріальні мутації ДНК Хвороба Менкеса |
|
Синдром Рейно |
Хвороба Фабрі
|
|
Ниркові конкременти |
Недостатність аденінфосфорібозілтрансферази (APRT) Цистинурія Хвороба Леша-Нієна Оксалурія Недостатність фосфорібозилпрофосфатсинтетази (PRPPS) Хвороба Вільсона Недостатність ксантиноксидази |
|
Нирковий синдром Фанконі |
Цистиноз Порушення ланцюга переносу електронів Галактоземія Гепаторенальна тирозинемія Лізинурічна нестерпність білка Хвороба Вільсона Синдром Лоу Глікогеноз I і III типів |
|
Маніфестація синдрому Рейє |
Порушення глюконеогенезу Порушення окислення жирних кислот Порушення орнітинового циклу Порушення ланцюга переносу електронів Нестерпність фруктози Органічні ацидурії |
|
Сколіоз
|
Природжені порушення глікозирування (CDG) Гомоцистинурія |
|
Ураження звукосприйма-ючого апарату |
Недостатність біотинідази Хвороба Канавана Синдром Кернса-Сейра Пероксисомні хвороби Недостатність фосфорибозилпрофосфатсинтетази (PRPPS) Хвороба Рефсума |
|
Спастичний парапарез |
Аргінінемія Недостатність біотинідази Синдром гіперамонемії, гіперорнітінемії, гомоцитрулінурії Метахроматична лейкодистрофія Піроглютамінова ацидурія Синдром Шегрена-Ларссона |
|
Блювота і клініка пілоростеноза |
Етілмалоново-адіпінова ацидурія Галактоземія Недостатність HMG-CoA-ліази D-2-гідроксіглутарова ацидурія Ізовалеріанова ацидурія Метілмалонова ацидурія Недостатність 3-оксотіолази Фенілкетонурія Пропіонова ацидурія |
|
Ксантоми
|
Сухожилково-церебральний ксантоматоз Сімейна гіперхолестерінемія Недостатність ліпопротеінліпази Хвороба Німанна-Піка Сітостеролемія |
ЗМІСТОВИЙ МОДУЛЬ 5.
Хромосомні хвороби
Тема: Загальна характеристика хромосомних хвороб.
Клініка основних форм хромосомних хвороб.
Основні питання:
Хромосомні хвороби.
Визначення поняття. Етіологія та класифікація.
Ефекти хромосомних аномалій в онтогенезі.
Патогенез хромосомних хвороб.
Загальна характеристика хромосомних хвороб.
Клініко-генетична характеристика синдрому Патау.
Клініко-генетична характеристика синдрому Едвардса.
Клініко-генетична характеристика синдрому Дауна.
Клініко-генетична характеристика трисомії 22.
Клініко-генетична характеристика синдрому Шерешевського-Тернера.
Клініко-генетична характеристика полісомій за статевими
хромосомами.
Клініко-генетична характеристика синдромів
часткових анеуплоїдій.
Клініко-генетична характеристика мікроцитогенетичних
синдромів.
Фактори підвищеного ризику народження дітей
з хромосомними хворобами.
Хромосомні хвороби – це велика група спадкових хвороб, основою яких є хромосомні (порушення структури хромосом) або геномні (порушення кількості хромосом) мутації.
Форми хромосомної патології визначаються типом хромосомної або геномної мутації, а нозологічний їх розподіл базується на етіологічному і патогенетичному принципах: для кожної із форм хромосомної патології визначається структура, що задіяна в патологічний процес (хромосома, сегмент, ділянка) та причина генетичного порушення (нестача або надлишок генетичного матеріалу).
Для точної діагностики хромосомної хвороби необхідно визначити:
тип мутації;
задіяну в процес хромосому;
форму – повна чи мозаїчна;
вид хвороби – спорадичний випадок чи успадкована форма.
Знання лікарів по клінічній цитогенетиці усе ще залишаються мінімальними, що не дозволяють бачити хромосомні хвороби, включати їх у диференційно-діагностичне коло при уточненні складного діагнозу. Усе ще не сформувалося у лікарів розуміння того, що хромосомні хвороби у дорослих (після 25 років) зустрічаються частіше, ніж у дітей (до 25 років 1,8:1000, після 25 років - 2,0:1000, протягом життя - 3,8:1000). Хромосомні порушення, діагноз яких ставиться у дорослих, частіше є мозаїчними формами, при яких стерта форма дизембріогенезу супроводжується вираженими метаболічними порушеннями, функціональними змінами нервової, ендокринної, кістякової систем і саме тому такі хворі попадають до генетика пізно й частіше випадково.
Люди
із хромосомною патологією займають
майже 25 % ліжкового фонду у світі. Вивчення
хромосомних хвороб має велике практичне
значення. Це не тільки розширить
можливості діагностики даної патології
й диференціальної діагностики спадкових
хвороб, а також дослідження мутагенних
факторів навколишнього середовища, але
й допоможе медичним працівникам зібрати
додаткові дані про епідеміологію
хромосомних порушень, необхідні для
планування медичної й соціальної
допомоги хворим.
Родини, які мають хворих із хромосомними хворобами, мають високий шанс як точного діагнозу, так і адекватного прогнозування, первинної, вторинної й третинної профілактики.
.Загальні признаки хромосомних хвороб:
вади розвитку;
черепно-лицьові дизморфії.
розумова відсталість;
внутрішньоутробна гіпотрофія (гіпоплазія);
відставання у психофізичному розвитку;
зміни зі сторони нервової системи;
зміни зі сторони ендокринної системи.
Методи діагностики хромосомних захворювань:
а) клініко-генетична характеристика фенотипу з
використанням синдромологічного аналізу,
б) цитогенетичне дослідження (визначення каріотипу),
в) клініко-генеалогічний аналіз,
г) дерматогліфічний аналіз,
д) патолого-анатомічний метод,
е) біохімічні та інші параклінічні дослідження.
Можливі причини нерозходження хромосом.
1.Вік матері.
а) затримка розвитку ооцита на останній стадії першого мейотичного ділення, що поєднується з можливою тривалою дією факторів зовнішнього середовища, таких, як радіація;
б) ослаблення гормонального контролю оогенезу у немолодих жінок;
в) недостатня зрілість гормонального контролю у дівчаток-підлітків;
г) використання горомональних контрацептивів.
2. Вік батька – старіння сперми у мужчин внаслідок рідких коітусів.
3. Вплив факторів зовнішнього середовища – променів Рентгена, хімічні речовини і т.п.
Ризик народження дітей з хромосомними аномаліями в залежності від віку матері
-
Вік матері
Ризик виникнння синдрому Дауна
Ризик всіх хромосомних аномалій
20
25
30
35
40
45
1/1231
1/887
1/685
1/274
1/78
1/22
1/526
1/476
1/400
1/204
1/73
1/23
Види хромосомних аномалій
Поліплоідії – збільшення кількості хромосом, кратне гаплоідному набору.
Анеуплоідії – збільшення чи зменьшення кількості хромосом в наборі, не кратне гаплоідному.
Структурні перебудови (збалансовані – весь набір генів в каріотипі присутній, але розташування їх в межах хромосом або між хромосомами відрізняється від нормального; несбалансовані – делеції, дуплікації, інверсії, інсерції, транслокації).
Підвищений рівень хромосомної нестабільності.
Механізми реалізації розвитку порушень при хромосомних хворобах:
специфічні ефекти – пов’язані із змінами кількості структурних генів;
полуспецифічні генетичні ефекти – обумовлені зміною кількості генів, які і в нормі представлені в вигляді багатьох копій;
неспецифічні ефекти - пов’язані із зміною вмісту гетерохроматину в клітині.