- •Медична
- •Шановні студенти!
- •«Роль спадковості в патології людини»
- •«Клініко-генеалогічний аналіз»
- •Класифікація природжених вад розвитку
- •«Семіотика спадкових захворювань. Особливості проявів спадкових хвороб. Морфогенетичні варіанти розвитку»
- •«Опис фенотипу»
- •«Моногенні хвороби»
- •Спадкові нефритоподібні захворювання
- •Гематуричний нефрит
- •Синдром Шаффера (сімейна гіперпролінемія)
- •Нефронофтіз Фанконі (сімейний ювенільний нефронофтіз)
- •Тубулопатії
- •Ниркова глюкозурія
- •Фосфат-діабет (вітамін d-резистентний рахіт)
- •"Спадкові захворювання нирок”
- •Ахондрогенез.
- •Танатоформна дисплазія.
- •Асфіксична дистрофія грудної клітини (синдром Жена).
- •Діастрофічна дисплазія
- •Гетерозіготна ахондроплазія.
- •Недосконалий остеогенез
- •Гіпофосфатазія
- •Лікування
- •Алгоритм обстеження хворих при патології сполучної тканини
- •Лактат-ацидоз
- •Гіперамонемія
- •Порушення проміжного обміну. Аміноацидопатії.
- •Прояви дефіциту незамінних амінокислот
- •Диференційна діагностика ознак та симптомів схо
- •Синдром Патау (синдром трисомії 13)
- •Синдром Едвардса (синдром трисомії 18)
- •Синдром Дауна (синдром трисомії 21)
- •Синдром трисомії 22
- •Синдром "котячого крику" (5р-)
- •Синдром Шерешевсьеого-Тернера (синдром моносомії х)
- •Синдром Клайнфельтера
- •«Хромосомні хвороби»
- •Класифікація мітохондріальних захворювань
- •Синдром merrf (міоклонус епілепсія, “рвані червоні волокна”)
- •Синдром melas
- •Синдром Кернса-Сейра
- •Синдром Пірсона
- •Синдром mngіе (мітохондріальна нейро-шлунково-кишкова енцефалопатія)
- •Підгостра некротизуюча енцефаломієлопатія Лея
- •Принципи терапії мітохондріальних хвороб:
- •"Мітохондріальні захворювання"
- •Мультифакторіальні хвороби з полігенною спадковою схильністю
- •Механізми розвитку хвороб зі спадковою схильністю
- •Ішемічна хвороба серця
- •Гіпертонічна хвороба
- •Тромбофілія
- •Цукровий діабет
- •Хронічний панкреатит
- •Бронхіальна астма
- •Епілепсія
- •Шизофренія
- •Профілактика патології зі спадковою схильністю, що базується на визначенні генів схильності
- •Алгоритм профілактичних заходів при іхс
- •«Загальна характеристика мультифакторіальних хвороб. Генетична схильність. Заходи профілактики»
- •Приклади екогенетичних патологічних реакцій
- •Спадково обумовлені реакції на дію зовнішніх факторів
- •Екогенетичні реакції на продукти харчування
- •Фармакогенетика
- •Приклади фармакогенетичних реакцій
- •«Основи екологічної генетики, фармакогенетики»
- •Фактори ризику, що впливають на характер репродуктивних процесів родини
- •Фактори індукованого мутагенезу
- •Показаннями для медико-генетичного консультування є:
- •Функції лікаря-генетика
- •Показання до проведення преконцепційної та пренатальної медико-генетичної консультації
- •Показання до проведення медико-генетичного консультування в ранньому дитинстві та дитинстві
- •Генетик (1-а зустріч)
- •Генетик (2-а зустріч)
- •Показання до преконцепційного лікування та профілактики
- •Преконцепційне лікування Об’єм медикаментозної терапії для преконцепційної профілактики подружжя
- •Перелік препаратів, які слід уникати під час вагітності
- •Пренатальна діагностика
- •Генетик (3-я зустріч)
- •Програма обстеження родини при плануванні вагітності
- •"Медико-генетичне консультування (мгк)"
- •Генетичний скринінг немовлят
- •"Скринуючі програми''
- •Учбово-методична література, рекомендованапри вивченні курсу
- •Основна література:
- •Наукова література:
- •Навчально-методична література
- •Медична генетика (самостійна підготовка студентів)
Алгоритм обстеження хворих при патології сполучної тканини
Лабораторні дослідження:
загальний аналіз крові
загальний аналіз сечі
оксіпролін сечі
фракційний скад ГАГ крові та сечі
біохімічний аналіз крові (електроліти, білок, білкові фракціі,
холестерин, ліпіди, глюкоза)
ТШХ амінокислот та вуглеводів крові та сечі
коагулограма
2. Функціональні дослідження:
Контроль артеріального тиску
Електрокардіографія
Фонокардіографія
Ехокардіографія
Рентгенографія хребта, грудної клітини, довгих трубчатих кісток, кістей
ЭЭГ, РЭГ, РВГ
3. Спеціальні дослідження:
Антропометричні дослідження
Аналіз родоводу
УЗД внутрішніх органів
4. Консультації:
Кардіолога
Офтальмолога
Ортопеда
Хірурга
Дерматолога
Стоматолога
Психолога
Тема: Спадкові хвороби обміну.
Принципи лікування спадкових хвороб,
реабілітації і соціальної адаптації.
Основні питання:
Сучасна класифікація СХО,
характеристика, труднощі каузальної класифікації.
Схема патогенезу спадкових хвороб обміну (СХО).
Клініка і генетика окремих форм моногенних хвороб з різними типами успадкування (ФКУ, гомоцистинурія, галактоземія, глікогенози, хвороба Гоше, Німана-Піка).
Частота СХО у популяції, клінічні форми й варіанти, типи мутацій, патогенез, типова клінічна картина, параклiнiчнi та лабораторні методи діагностики, лікування, прогноз, реабілітація, соціальна адаптація.
Симптоматична і патогенетична терапія СХО.
Принципи патогенетичного лікування як основного методу терапії спадкових хвороб.
Етiотропне лікування СХО.
Генно-інженерні підходи до лікування спадкових хвороб.
Спадкові хвороби серед патології людини займають суттєве місце: 5000 нозологічних форм відносяться до спадкових порушень (всього с патології людини відомо 20000 нозологічних форм.). Спадкові хвороби обміну (СХО) за останні роки поширили своє коло: на сьогоднішній день лікар-генетик зустрічається з 700 нозологічними формами таких порушень.
Подавляюча більшість метаболічних порушень завдячує своїм походженням природженій недостатності певного ферменту, яка наступає внаслідок мутації кодуючого гену. Особливістю СХО є глибокі біохімічні порушення, що викликані різними мутаціями ядерної або мітохондриальної ДНК.
Розпізнавання СХО за клінічними ознаками значно ускладнюється. Зміна активності ферменту обумовлює різноманітні розлади, які призводять до поліморфності клінічних проявів. Також клінічний поліморфізм в значній мірі пов’язан з генетичною гетерогенністю ряду нозологічних форм. Багато СХО проявляються вже в період новонародженості, але розпізнаються не завжди, тому що розцінюються лікарями як наслідки інтранатальної гіпоксії, внутрішньочерепної пологової травми, фетального алкогольного дістресу тощо.
Відрізняючою ознакою СХО у новонароджених є наявність безсимптомного періоду. Діти народжуються зовнішньо здоровими після вагітності, яка протікала без особливостей або на фоні токсикозу. Клінічні ознаки СХО доволі довго носять неспецифічний характер, що погіршує можливість їх своєчасної діагностики. Пізня діагностика призводить до повної маніфестації СХО та інвалідизації, в той час як рання діагностика та своєчасно призначена терапія нормалізують порушений метаболізм, спрямовуючи його до нормального русла за рахунок патогенетичної терапії.
Рання біохімічна діагностика СХО до появи клінічної симптоматики необхідна насамперед для своєчасної, патогенетично обґрунтованої корекції обмінних порушень, попередження можливих важких клінічних наслідків, попередження інвалидізації та смертності.
З цією метою в останні роки поширюються програми масового скринінгу – виявлення у новонароджених окремих видів СХО (ФКУ, природжений гіпотиреоз тощо).
Сумарно вроджені помилки метаболізму зустрічаються приблизно у кожного 500-го новонародженого. Найбільш частіше зустрічаються СХО амінокислот, можливо, через складність організації білку. Клінічні прояви цієї патології, як правило, виникають у ранньому неонатальному віці. Мутація гену оказує плейотропну дію на організм, що проявляється порушеннями з боку різних органів та систем.
Велика різноманітність СХО, значна кількість фено- та генокопій ускладнює процес клінічної діагностики окремих нозологічних форм. Тому, першорядну значимість набувають методи молекулярної діагностики різних видів порушень та способи біохімічної ідентифікації метаболічних розладів.
Про наявність у дитини СХО треба думати, якщо присутні наступні ознаки порушень метаболізму:
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
У малюків особливого значення набувають запах та колір сечі для підозри на порушення метаболізму.
Запах сечі
|
Метаболічні порушення |
Капусти |
Тирозинемія, тип І |
Котячої сечі |
Дефіцит 3-метілкротоніл-КоА-карбоксілази |
Риби |
Триметиламінурія |
Хмелю |
Хвороба Оастхауза |
Кленового сиропу |
Хвороба кленового сиропу |
Миші або плісені |
Фенілкетонурія |
Пітних ніг або сира |
Ізовалеріанова ацидемія; глутарова ацидурія, тип ІІ |
Важливу роль грають біохімічні методи підтвердження клінічного діагнозу СХО. При наявності зазначених клінічних ознак, вивчення біохімічного профілю хворого виявляється надзвичайно важливим. Так,
макроцитарна анемія може бути ознакою порушення метаболізму кобаламіну або фолієвої кислоти;
ретикулоцитоз - дефектів гліколізу, порушення гамма-глутамилового циклу;
вакуолізировані лімфоцити - можуть свідчити про лізосомні хвороби накопичення;
підвищений рівень лужної фосфатази - про дефекти синтезу жовчних кислот;
знижений рівень холестеролу - про дефекти синтезу стеролу та порушення ліпопротеїнів;
підвищений рівень тригліцеридів - про порушення відкладень глікогену;
підвищений рівень креатинкінази - про мітохондріопатії, дефекти окислення жирних кислот, глікогенози ІІ й ІІІ типів, дефекти гліколізу, недостатність м'язової аденозин-5’-монофосфат-деамiнази, дістрофінопатії;
підвищений рівень альфа-фетопротеїну - про атаксію-телеангіектазію та гепаторенальну тирозинемію;
підвищений рівень сечової кислоти - про глікогеноз, порушення метаболізму пуринів, дефекти окислення жирних кислот, мітохондріальні порушення;
знижений рівень сечової кислоти - про порушення метаболізму пуринів, недостатность кофактора молібдену;
знижений рівень креатиніну - про дефекти його синтезу;
підвищений рівень заліза - про гемохроматоз, пероксисомні порушення;
підвищення рівня міді в сечі та печінці - про хворобу Вільсона- Коновалова та пероксисомні порушення;
знижений рівень церулоплазмину - про хворобу Вільсона- Коновалова, хворобу Менкеса, ацерулоплазмінемію;
гіпотиреоз, гіпопаратиреоз - про мітохондріальні порушення, синдроми вроджених порушень глікозилірування.
Біохімічні показники крові в діагностиці метаболічних порушень
(за Nenad Blau, Marinus Duran and Milan E. Blaskovich).
-
Біохіміч-ний показник
Назва захворювання
Глюкоза ↓
Тирозинемія, тип 1
Хвороба «кленового сиропу» (MSUD)
3-метілкротонілгліцинурія
3-метілглютаконова ацидурія
Дефіцит 3-гідроксі-3-метілглютарил-СоА-ліази
Метілмалонова ацидемія
Дефіцит 2-кетоглютарат дегідрогеназного комплексу
Порушення надходження карнітину
Дефект карнітинпалмітоїлтрансферази 1 (КПТ 1)
Дефіцит ацилкарнітинтранслокази
Дефіцит карнітин палмітоїлтрансферази 2 (КПТ 2)
Дефект жирних кислот з дуже довгим вуглеводним ланцюгом
Дефіцит ацил-СоА дегідрогенази жирних кислот із середнім вуглеводним ланцюгом
Дефіцит довголанцюгової 3-гідроксіацил-СоА-дегідрогенази
Дефект трифункціонального білка
Множинна недостатність ацил-СоА дегідрогеназ
Хвороби накопичення глікогену (ХНГ) типи 1, 3, 6, 8, 9
Галактоземія
Спадкова нестерпність фруктози
Дефіцит фруктозо-1, 6-діфосфатази
Дефіцит піруваткарбоксилази
Дефіцит гліцеролкінази
Амоній ↑
Ізовалеріанова ацидемія
Хвороба «кленового сиропу»
3-метілкротонілгліцинурія
3-метілглютаконова ацидурия
Дефіцит біотинідази
Дефіцит 3-оксотіолази
Метілмалонова ацидемія
Пропіонова ацидемія
L-2-гідроксіглутарова ацидурія
Порушення циклу сечовини
Синдром гіперорнітинемії–гіперамоніємії–гомоцитрулінурії (ГГГ)
Двохосновна аміноацидурія
Порушення надходження карнітина
Дефіцит карнітинпальмітоїл трансферази 1
Дефіцит ацилкарнітин транслокази
Дефіцит середньоланцюгової ацил-СоА–дегідрогенази
Порушення мітохондріального енергетичного обміну (МІТЕО)
Важкі загальні захворювання печінки
Гази крові (ацидоз)
Хвороба «кленового сиропу» (MSUD)
Ізовалеріанова ацидемія
3-метілкротонілгліцинурія
3-метілглютаконова ацидурія тип 1
3-метілглютаконова ацидурія, інші типи
Дефіцит 3-гідроксі-3-метілглютарил-СоА-ліази
Дефіцит біотінідази
Дефіцит голокарбоксилази-синтетази
Пропіонова ацидемія
Дефіцит 3-оксотіолази
3-гідроксіізомасляна ацидурія
Метілмалонова ацидемія
Дефіцит карбоксилази
Метілмалонова ацидемія, кобаламін С і D
Дефект 2-кетоглютарат дегідрогеназного комплексу
Дефіцит малоніл-СоА декарбоксилази
Дефіцит глютатіон-синтетази
Піроглютамова ацидурія (5-оксопролінурія)
Цитрулінемія
Аргінінянтарна ацидемія
Порушення захоплення карнітину
Дефект карнітин-палмітоїлтрансферази 1
Дефіцит ацилкарнітинтранслокази
Дефект карнітин-палмітоїлтрансферази 2
Дефіцит довго-ланцюгової 3-гідроксіацил-СоА-дегідрогенази
Дефіцит ацил-СоА дегідрогенази жирних кислот із середнім вуглеводним ланцюгом
Дефіцит коротко-ланцюгової ацил-СоА-дегідрогенази (SCAD)
Множинна недостатність ацил-СоА дегідрогеназ(МНАД)
Хвороби накопичення глікогену, типи 1 і 3
Галактоземія
Спадкова нестерпність фруктози
Дефіцит фруктозо-1, 6-діфосфатази
D-Гліцеринова ацидемія
Дефіцит гліцеролкінази
Дефіцит піруваткарбоксилази
Гази в крові
(алкалоз)
Гіперамоніемія
Ліпідна гіперплазія наднирників
Підвищення рівнів
лактату і /чи пірувату
Дефіцит біотинідази
Дефіцит голокарбоксилази синтетази
3-гідроксіізомасляна ацидурія
Дефект 2-кетоглютарат дегідрогеназного комплексу
Дефіцит фумарази
Дефіцит фруктозо-1, 6-діфосфатази
L-2-гідроксіглутарова ацидурія
Гіперамоніємія
ХНГ 1, 3, 6, 9, 0
Дефіцит піруват карбоксилази
Креатинін ↑
Дефіцит лізосомального переносника цистину (новонароджених)
Дефіцит лізосомального переносника цистину (підлітковий)
Гіпероксалурія тип 1
Сечовина ↑
Дефіцит малоніл-СоА-декарбоксилази
Дефіцит лізосомального переносника цистину (новонароджених)
Дефіцит лізосомального переносника цистину (підлітковий)
Гіпероксалурія тип 1
Сечовина ↓
Гіперамоніемія
Двохосновна аміноацидурія
Лізинурічна нестерпність білка
Сечова кислота ↑
Дефіцит ацил-СоА дегідрогенази жирних кислот із середнім вуглеводним ланцюгом
Спадкова нестерпність фруктози
ХНГ 1
ХНГ 7
Дефект гіпоксантин-фосфорибозіл-трансферази (ГФТ)
Дефект фосфорибозілпірофосфат-синтетази (ФРПС)
Дефект гуанідіноацетатметілтрансферази
Сечова кислота ↓
Дефіцит кофактора молібдену
Дефіцит пурин-нуклеозід-фосфорилази (ПНФ)
Дефіцит ксантин оксидази/дегідрогенази
Підвищення рівнів аспартат/аланін амінотрансфераз (АСТ/АЛТ)
Тирозинемія тип 1
3-метілглютаконова ацидурія, інші типи
Мевалонова ацидурія
Дефіцит 2-кетоглютарат дегідрогеного комплексу
Дефіцит фумарази
Дефіцит малоніл-СоА декарбоксилази
Дефіцит орнітин транскарбамілази
Аргінінянтарна ацидурія
Дефіцит аргінази
Лізинурічна нестерпність білка
Порушення споживання карнітина
Дефіцит карнітинпальмітоїл трансферази 1 та 2
Дефект ацил-СоА с дуже довгим вуглецевим ланцюгом
Дефект ацил-СоА з середнім та коротким вуглецевими ланцюгами
Дефект 3 гідроксіацил СоА дегідрогенази, трифункціональний білок
Галактоземія
Спадкова нестерпність фруктози
Дефіцит фруктози-1, 6-діфосфатази
Дефіцит3β-гідроксі-Δ5-з27-стероїд дегідрогенази (3β-ГСДГ)
Дефіцит3-Оксо-Δ4-стероїд 5β-редуктази
Хвороба Вільсона
Дефіцит кислої ліпази (Хвороба Вольмана)
Дефіцит α1-антитрипсину
3-Метілглютаконова ацидурія тип 1
3-Метілглютаконова ацидурія, інші типи
Креатинкіназа ↑ (КК)
Мевалонова ацидурія
Дефіцит карнітинпальмітоїл-трансферази 2
Дефект ацил-СоА с дуже довгим вуглецевим ланцюгом
Дефект 3 гідроксіацил-СоА-дегідрогенази, трифункціональний білок
ХНГ 2
ХНГ 3
ХНГ 5
Дефіцит міоаденілатдеамінази
Лужна
фосфатаза ↑
Дефіцит 3β-гідроксі-Δ5-з27-стероїд дегідрогенази (3β-ГСДГ)
Дефіцит3-Оксо-Δ4-стероїд 5β-редуктази
Лактат дегідрогеназа ↑ (ЛДГ)
Лізинурічна нестерпність білка
Двохосновна аміноацидурія
ХНГ 5
Тригліцериди ↓
Абеталіпопротеїнемія
Гіпобеталіпопротеїнемія
Тригліцериди ↑
ХНГ 1
Дефіцит гліцеролкінази
Дефіцит ліпопротеїнліпази
Дісбеталіпопротінемія
Дефіцит печінкової ліпази
Дефіцит лецитін-холестерол-ацилтрансферази (ЛХАТ)
Холестерол ↓
3-метілглютаконова ацидурія, інші типи
Мевалонова ацидурія
Абеталіпопротеїнемія
Гіпобеталіпопротеїнемія
Дефіцит3β-гідроксі-Δ5-з27-стероїд дегідрогенази (3β-ГСДГ)
Дефіцит3-Оксо-Δ4-стероїд 5β-редуктази
Синдром Сміта-Лемлі-Опіца
Холестерол ↑
Дефіцит ліпопротеїнліпази
Дісбеталіпопротеїнемія
Дефіцит печінкової ліпази
Гіперхолестеролемія
Дефект апоВ-100
Дефіцит лецитінхолестерол ацилтрансферази
Дефіцит стерол 27-гідроксілази (церебро-сухожилковий ксантоматоз)
Міоглобін ↑
Дефіцит карнітинпальмітоїлтрансферази 2
ХНГ 2
Феритин ↑
Двохосновна аміноацидурія
Лізинурічна нестерпність білка
Нейтро-пенія
Метілмалонова ацидемія
Пропіонова ацидемія
Дефіцит карбаміл-фосфатсинтетази
Лізинурічна нестерпність білка
Спадкова оротова ацидурія
Хвороба Вільсона
Тромбо-цитопенія
Ізовалеріанова ацидемія
Мевалонова ацидурія
Дефіцит 3-метілкротоніл-СоА-карбоксилази
Метілмалонова ацидемія
Пропіонова ацидемія
Лізинурічна нестерпність білка
Анемія
(Hb ↓)
Тірозинемія тип 1
Метілмалонова ацидемія
Піроглютамова ацидурія (5-оксопролінурія)
Дефіцит γ – глютамілцистін-синтетази
Кобаламін С та D
Лізинурічна нестерпність білка
Спадкова оротова ацидурія
Дефіцит піримідін-5-нуклеотідази
Сімейний дефіцит лецитін: холестерол ацилтрансферази
Хвороба Вільсона
Дефіцит кислої ліпази (Хвороба Вольмана)
Вакуолі-зованні лімфоцити в мазках периферійної крові
Майже всі лізосомні хвороби накопичення
Ретикуло-цити ↑
Дефіцит γ – глютамілцистеінсинтетази
Дефіцит γ – глютамілтранспептідази
ХНГ 2
Базові дослідження при СХО лише підтверджують достатність підстав для припущення про наявність спадкових хвороб обміну; вони включають програму початкового метаболичного скринінгу.
Б
Кров
клінічний аналіз
печінкові проби
коагулограма
глюкоза крові
гази крові
амоній
лактат
ацилкарнітини
амінокислоти
Сеча
кетони
органічні кислоти, включаючи оротову кислоту
редукуючі речовини
амінокислоти
Існують кілька загальних проявів метаболічних хвороб, які носять неспецифічний характер і вимагають термінового підтвердження й корекції. До них відносяться:
метаболічний ацидоз,
гіперамонємія,
гіпоглікемія.
Метаболічний ацидоз - це загальний прояв вроджених помилок метаболізму у немовлят, що часто сполучається із сепсисом і порушенням тканинної перфузії.
Метаболічний ацидоз супроводжується нормальним рівнем аніонів (менш 20) зі зниженням рівню бікарбонатів. Потенційними причинами є нирковий канальцевий ацидоз та гастроінтестінальні порушення (такі як атрофія ворсинок). Відсутність кетозу й підвищення лактату ставить діагноз вроджених помилок метаболізму під сумнів.
Оцінка характеру біохімічних змін при різних МХ
(за J.Zschoke, G.Hoffmann, 1999)
Основні порушення |
Кетоз |
Глюкоза |
Лактат |
Основні показники |
Діабет |
+ |
|
Норма |
Електроліти |
Органічні ацидемії |
+ |
Норма/ |
|
Органічні кислоти сечі і амоній |
Дефекти кетолізу |
+ |
Норма / |
Норма |
Фібробласти |
Дефекти дихального ланцюга |
+ |
Норма / |
|
Лактат цереброспинальної рідини |
Дефекти гліконеогенезу |
+ |
|
|
Урати Гепатомегалія |
Ниркова недостатність |
+ |
|
Норма |
Кортизол Електроліти |
Порушення обміну пирувату |
|
Норма / |
|
Лактат Пируват |
Дефекти окислення жирних кислот |
|
|
|
Ацилкарнітин |
Нирковий тубулярний ацидоз |
|
Норма |
Норма |
Гази крові + рН сечі Амінокислоти сечі |
Тотальна атрофія ворсинок кишечника |
|
Норма |
Норма |
Біопсія слизової оболонки кишечника |