- •Медична
- •Шановні студенти!
- •«Роль спадковості в патології людини»
- •«Клініко-генеалогічний аналіз»
- •Класифікація природжених вад розвитку
- •«Семіотика спадкових захворювань. Особливості проявів спадкових хвороб. Морфогенетичні варіанти розвитку»
- •«Опис фенотипу»
- •«Моногенні хвороби»
- •Спадкові нефритоподібні захворювання
- •Гематуричний нефрит
- •Синдром Шаффера (сімейна гіперпролінемія)
- •Нефронофтіз Фанконі (сімейний ювенільний нефронофтіз)
- •Тубулопатії
- •Ниркова глюкозурія
- •Фосфат-діабет (вітамін d-резистентний рахіт)
- •"Спадкові захворювання нирок”
- •Ахондрогенез.
- •Танатоформна дисплазія.
- •Асфіксична дистрофія грудної клітини (синдром Жена).
- •Діастрофічна дисплазія
- •Гетерозіготна ахондроплазія.
- •Недосконалий остеогенез
- •Гіпофосфатазія
- •Лікування
- •Алгоритм обстеження хворих при патології сполучної тканини
- •Лактат-ацидоз
- •Гіперамонемія
- •Порушення проміжного обміну. Аміноацидопатії.
- •Прояви дефіциту незамінних амінокислот
- •Диференційна діагностика ознак та симптомів схо
- •Синдром Патау (синдром трисомії 13)
- •Синдром Едвардса (синдром трисомії 18)
- •Синдром Дауна (синдром трисомії 21)
- •Синдром трисомії 22
- •Синдром "котячого крику" (5р-)
- •Синдром Шерешевсьеого-Тернера (синдром моносомії х)
- •Синдром Клайнфельтера
- •«Хромосомні хвороби»
- •Класифікація мітохондріальних захворювань
- •Синдром merrf (міоклонус епілепсія, “рвані червоні волокна”)
- •Синдром melas
- •Синдром Кернса-Сейра
- •Синдром Пірсона
- •Синдром mngіе (мітохондріальна нейро-шлунково-кишкова енцефалопатія)
- •Підгостра некротизуюча енцефаломієлопатія Лея
- •Принципи терапії мітохондріальних хвороб:
- •"Мітохондріальні захворювання"
- •Мультифакторіальні хвороби з полігенною спадковою схильністю
- •Механізми розвитку хвороб зі спадковою схильністю
- •Ішемічна хвороба серця
- •Гіпертонічна хвороба
- •Тромбофілія
- •Цукровий діабет
- •Хронічний панкреатит
- •Бронхіальна астма
- •Епілепсія
- •Шизофренія
- •Профілактика патології зі спадковою схильністю, що базується на визначенні генів схильності
- •Алгоритм профілактичних заходів при іхс
- •«Загальна характеристика мультифакторіальних хвороб. Генетична схильність. Заходи профілактики»
- •Приклади екогенетичних патологічних реакцій
- •Спадково обумовлені реакції на дію зовнішніх факторів
- •Екогенетичні реакції на продукти харчування
- •Фармакогенетика
- •Приклади фармакогенетичних реакцій
- •«Основи екологічної генетики, фармакогенетики»
- •Фактори ризику, що впливають на характер репродуктивних процесів родини
- •Фактори індукованого мутагенезу
- •Показаннями для медико-генетичного консультування є:
- •Функції лікаря-генетика
- •Показання до проведення преконцепційної та пренатальної медико-генетичної консультації
- •Показання до проведення медико-генетичного консультування в ранньому дитинстві та дитинстві
- •Генетик (1-а зустріч)
- •Генетик (2-а зустріч)
- •Показання до преконцепційного лікування та профілактики
- •Преконцепційне лікування Об’єм медикаментозної терапії для преконцепційної профілактики подружжя
- •Перелік препаратів, які слід уникати під час вагітності
- •Пренатальна діагностика
- •Генетик (3-я зустріч)
- •Програма обстеження родини при плануванні вагітності
- •"Медико-генетичне консультування (мгк)"
- •Генетичний скринінг немовлят
- •"Скринуючі програми''
- •Учбово-методична література, рекомендованапри вивченні курсу
- •Основна література:
- •Наукова література:
- •Навчально-методична література
- •Медична генетика (самостійна підготовка студентів)
Приклади фармакогенетичних реакцій
▪ Гемоліз еритроцитів, пов'язаний з недостатністю ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г6ФГД) в еритроцитах.
Відомо близько 400 варіантів Г6ФГД, але розвиток патологічних реакцій обумовлюють лише деякі з них. При аномальному варіанті ферменту порушується підтримка стабільності мембрани еритроцита і прийом деяких лікарських препаратів може призвести до гемолітичного кризу. Таких препаратів близько сорока, серед них сульфаніламіди, фуразолідон, нітрофуран, хінідин, примахін. Деякі лікарські препарати мають гемолітичну дію, але не спричинюють клінічно виражений гемоліз в «нормальних» умовах, наприклад, за відсутності інфекції. Серед таких препаратів аскорбінова і ацетилсаліцилова кислота, хлорамфенікол, метиленовий синій.
Перший опис гострого гемолізу еритроцитів серед американських негрів в результаті прийому протималярійного препарату примахіну було зроблено Черманом в 1937 р. Активність ферменту в цьому випадку не перевищувала 15 % норми. Інша форма недостатності Г6ФДГ була описана у жителів Середземноморського басейну і Близького Сходу. При цій формі активність ферменту становить близько 4 % норми, і гемолітичний криз спричинюють не лише численні препарати, але і звичайний в цьому регіоні продукт харчування — кінські боби. У зв'язку з цим захворювання дістало назву від латинської назви бобів — фавізм.
Хвороба, як правило, починається раптово, виникає озноб, різка адинамія кількість еритроцитів падає до (1-2)-1012 г/л, потім настає колапс.Часто хвороба виникає у дітей 2-4 років, іноді захворюють грудні діти, матері яких вживали кінські боби, самі залишаючись здоровими. До гемолізу еритроцитів може призвести і вживання аґрусу, червоної смородини.
Локус, який контролює Г6ФДГ, знаходиться в X хромосомі. Нині розрізняють близько 400 варіантів Г-6-ФДГ. Алель GBD контролює варіант В, який визначає нормальну активність ферменту. Алель GAD визначає варіант А з різко зниженою активністю.
Патологічний фермент варіанта А за своїми біохімічними і електрофоретичними властивостями дуже близький до нормальних, але значно менш стабільний. Період напівжиття в еритроцитах ферменту форми А близько 13 днів, тоді як ферменту форми В — 62 дні.
У популяції варіанти ферменту кодує серія множинних алелей. Різні популяції надзвичайно поліморфні за генами Г-6-ФДГ. Частота різних типів недостатності ферменту коливається в різних країнах і варіює від 0 до 15 %, а в деяких популяціях сягає 30% (серед афроамериканців, у країнах Середземноморського басейну та ін.), оскільки особи з дефіцитом ферменту Г6ФДГ стійкі до захворювання на малярію і мають селективну перевагу.
▪ Підвищена чутливість до дитиліну у зв'язку з мутацією ферменту сироваткової холінестерази. Цей фермент гідролізує міорелаксанти (дитилін, суксаметоній та інші речовини з курареподібною дією), які широко застосовуються в хірургічній практиці. При введенні дитиліну або його аналогів настає знерухомлювання і припинення дихання на 2-5 хв, потім дитилін руйнується до холіну і бурштинової кислоти, які не мають курареподібної дії. Активність аномальної сироваткової холінестерази в 4 рази менша, ніж нормальної, у зв'язку з цим швидкість гідролізу дитиліну різко знижена і у хворих настає тривале припинення дихання.
Синтез ферменту визначається кількома алельними варіантами гена. Ген СНЕU1 визначає синтез нормального ферменту; СНЕID — алель, що зустрічається найчастіше, визначає синтез ферменту зі зниженою активністю. У осіб, гомозиготних за цим геном, розщеплення дитиліну не відбувається і врятувати хворого після застосування дитиліну може лише перехід на кероване дихання і термінове введення цільної крові, що містить фермент. Близько 3-4% людей європейської популяції — гетерозиготні носії мутантного гена. Частота клінічно значущих гомозигот за цим геном в європейській популяції становить 1:3500.
▪ Фармакогенетичні аспекти антикоагулянтної терапії.
Поряд з з'ясуванням молекулярно-генетичних причин розвитку тромбофільних станів, не менш актуально стоїть питання про ефективне і безпечне лікування та профілактику тромбозів, у тому числі за допомогою антикоагулянтів непрямої дії. І найбільше поширення в усьому світі отримав препарат групи монокумарінів – варфарин. Таку популярність принесли варфарину його безсумнівні достоїнства: оптимальна тривалість дії, низька токсичність, добра переносимість, добре всмоктування в ШКТ, тривалий період полужиття в плазмі крові, який забезпечує стабільну гіпокоагуляцію.
На метаболізм лікарського препарату впливає цілий ряд факторів: стать, вік, маса тіла, склад харчового раціону, функціональний стан шлунково-кишкового тракту і нирок. Важливе місце в цьому ряду займають вроджені фармакогенетичні особливості пацієнта.
Індивідуальна чутливість до препарату обумовлена, в першу чергу, поліморфізмом цитохрому Р450 CYP2C9, який є ключовим ферментом в окислюванні варфарину. Ген CYP2C9 локалізовано на хромосомі 10 в районі 10q24.2. Функціонально значимі поліморфізми гена CYP2C9, обумовлюють різні рівні його ферментативної активності, є однією з причин розвитку побічних реакцій для тих ліків, які метаболізується даними ферментом. Це наочно проілюстровано на прикладі варфарину: накопичення препарату призводить до серйозних геморагічний ускладнень, причому ризик кровотечі при довгостроковій терапії варфарином вище саме у носіїв алельних варіантів, які визначають синтез ферменту зі зниженою активністю.
Генетичний поліморфізм гена CYP2C9 корелює з концентрацією варфарину в плазмі і, відповідно, зі ступенем гіпокоагуляціі. Тому до початку терапії варфарином необхідно ідентифікувати аллельні варіанти гена CYP2C9, що дозволить уникнути геморагічних ускладнень, підвищити ефективність і безпеку антікоагулянтной терапії.
Приклади генетичного поліморфізму, асоційованого із зміненою відповіддю на лікарський препарат
Білок |
Лікарські препарати |
Результат |
Варіанти Г6ФДГ |
Сульфаніламіди, фуразолідон, ні-трофуран, хінідин, примахін |
Гемоліз |
Ферменти гідроксилювання (слабке окислення) |
Дебрисохін Спартеїн -блокатори (пропранолол, метапролол) |
Гіпотонія Серцева недостатність Брадикардія, знижений тиск |
Порушення метаболізму кальцію |
Інгаляційний наркоз галотаном |
Злоякісна гіпертермія до 42 °С |
Варіанти псевдохолі-нестерази |
Дитилін, суксаметоній |
Тривале припинення дихання |
Поліморфізм за кате- хол-О-метил- трансферазою |
L-DОРА |
Неефективність |
Поліморфізм за тіопу- ринметил- трансферазою |
Меркаптопурин |
Неефективність |
Рецептор активації і проліферації пероксисом |
Інсулін |
Варіації чутливості до інсуліну |
Дофаміновий рецептор DD3R |
Нейролептики |
Розвиток пізньої дискінезії у хворих на шизофренію |
Граф логічної структури теми