Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
МЕДИЧНА ГЕНЕТИКА.doc
Скачиваний:
1623
Добавлен:
23.02.2015
Размер:
2.22 Mб
Скачать

Приклади фармакогенетичних реакцій

Гемоліз еритроцитів, пов'язаний з недостатністю ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г6ФГД) в еритроцитах.

Відомо близько 400 варіантів Г6ФГД, але розвиток патологічних реакцій обумовлюють лише деякі з них. При аномальному варіанті фер­менту порушується підтримка стабільності мембрани еритроцита і прийом деяких лі­карських препаратів може призвести до гемолітичного кризу. Таких препаратів близько сорока, серед них сульфаніламіди, фуразолідон, нітрофуран, хінідин, примахін. Деякі лікарські препарати мають гемолітичну дію, але не спричинюють клінічно виражений гемоліз в «нормальних» умовах, наприклад, за відсутності інфекції. Серед таких препа­ратів аскорбінова і ацетилсаліцилова кислота, хлорамфенікол, метиленовий синій.

Перший опис гострого гемолізу еритроцитів серед американських негрів в результаті прийому протималярійного препарату примахіну було зроблено Черманом в 1937 р. Активність ферменту в цьому випадку не перевищувала 15 % норми. Інша форма недо­статності Г6ФДГ була описана у жителів Середземноморського басейну і Близького Сходу. При цій формі активність ферменту становить близько 4 % норми, і гемолітич­ний криз спричинюють не лише численні препарати, але і звичайний в цьому регіоні продукт харчування — кінські боби. У зв'язку з цим захворювання дістало назву від ла­тинської назви бобів — фавізм.

Хвороба, як правило, починається раптово, виникає озноб, різка адинамія кількість еритроцитів падає до (1-2)-1012 г/л, потім настає колапс.Часто хвороба виникає у дітей 2-4 років, іноді захворюють грудні діти, матері яких вживали кінські боби, самі залишаючись здоровими. До гемолізу еритроцитів може призвести і вживання аґрусу, червоної смородини.

Локус, який контролює Г6ФДГ, знаходиться в X хромосомі. Нині розрізняють близько 400 варіантів Г-6-ФДГ. Алель GBD контролює варіант В, який визначає нормальну активність ферменту. Алель GAD визначає варіант А з різко зниженою активністю.

Патологічний фермент варіанта А за своїми біохімічними і електрофоретичними вла­стивостями дуже близький до нормальних, але значно менш стабільний. Період напівжиття в еритроцитах ферменту форми А близько 13 днів, тоді як ферменту форми В — 62 дні.

У популяції варіанти ферменту кодує серія множинних алелей. Різні популяції надзвичайно поліморфні за генами Г-6-ФДГ. Частота різних типів не­достатності ферменту коливається в різних країнах і варіює від 0 до 15 %, а в деяких по­пуляціях сягає 30% (серед афроамериканців, у країнах Середземноморського басейну та ін.), оскільки особи з дефіцитом ферменту Г6ФДГ стійкі до захворювання на малярію і мають селективну перевагу.

Підвищена чутливість до дитиліну у зв'язку з мутацією ферменту сироваткової холінестерази. Цей фермент гідролізує міорелаксанти (дитилін, суксаметоній та інші ре­човини з курареподібною дією), які широко застосовуються в хірургічній практиці. При введенні дитиліну або його аналогів настає знерухомлювання і припинення дихання на 2-5 хв, потім дитилін руйнується до холіну і бурштинової кислоти, які не мають кураре­подібної дії. Активність аномальної сироваткової холінестерази в 4 рази менша, ніж нормальної, у зв'язку з цим швидкість гідролізу дитиліну різко знижена і у хворих настає тривале припинення дихання.

Синтез ферменту визначається кількома алельними варіантами гена. Ген СНЕU1 ви­значає синтез нормального ферменту; СНЕID — алель, що зустрічається найчастіше, ви­значає синтез ферменту зі зниженою активністю. У осіб, гомозиготних за цим геном, розщеплення дитиліну не відбувається і врятувати хворого після застосування дитиліну може лише перехід на кероване дихання і термінове введення цільної крові, що містить фермент. Близько 3-4% людей європейської популяції — гетерозиготні носії мутантно­го гена. Частота клінічно значущих гомозигот за цим геном в європейській популяції становить 1:3500.

Фармакогенетичні аспекти антикоагулянтної терапії.

Поряд з з'ясуванням молекулярно-генетичних причин розвитку тромбофільних станів, не менш актуально стоїть питання про ефективне і безпечне лікування та профілактику тромбозів, у тому числі за допомогою антикоагулянтів непрямої дії. І найбільше поширення в усьому світі отримав препарат групи монокумарінів – варфарин. Таку популярність принесли варфарину його безсумнівні достоїнства: оптимальна тривалість дії, низька токсичність, добра переносимість, добре всмоктування в ШКТ, тривалий період полужиття в плазмі крові, який забезпечує стабільну гіпокоагуляцію.

На метаболізм лікарського препарату впливає цілий ряд факторів: стать, вік, маса тіла, склад харчового раціону, функціональний стан шлунково-кишкового тракту і нирок. Важливе місце в цьому ряду займають вроджені фармакогенетичні особливості пацієнта.

Індивідуальна чутливість до препарату обумовлена, в першу чергу, поліморфізмом цитохрому Р450 CYP2C9, який є ключовим ферментом в окислюванні варфарину. Ген CYP2C9 локалізовано на хромосомі 10 в районі 10q24.2. Функціонально значимі поліморфізми гена CYP2C9, обумовлюють різні рівні його ферментативної активності, є однією з причин розвитку побічних реакцій для тих ліків, які метаболізується даними ферментом. Це наочно проілюстровано на прикладі варфарину: накопичення препарату призводить до серйозних геморагічний ускладнень, причому ризик кровотечі при довгостроковій терапії варфарином вище саме у носіїв алельних варіантів, які визначають синтез ферменту зі зниженою активністю.

Генетичний поліморфізм гена CYP2C9 корелює з концентрацією варфарину в плазмі і, відповідно, зі ступенем гіпокоагуляціі. Тому до початку терапії варфарином необхідно ідентифікувати аллельні варіанти гена CYP2C9, що дозволить уникнути геморагічних ускладнень, підвищити ефективність і безпеку антікоагулянтной терапії.

Приклади генетичного поліморфізму, асоційованого із зміненою відповід­дю на лікарський препарат

Білок

Лікарські препарати

Результат

Варіанти Г6ФДГ

Сульфаніламіди, фуразолідон, ні-трофуран, хінідин, примахін

Гемоліз

Ферменти гідроксилювання (слабке окис­лення)

Дебрисохін

Спартеїн

-блокатори (пропранолол,

метапролол)

Гіпотонія

Серцева недостатність

Брадикардія, знижений тиск

Порушення метаболі­зму кальцію

Інгаляційний

наркоз галотаном

Злоякісна гіпертермія до 42 °С

Варіанти псевдохолі-нестерази

Дитилін, суксаметоній

Тривале припинення дихання

Поліморфізм за кате-

хол-О-метил-

трансферазою

L-DОРА

Неефективність

Поліморфізм за тіопу-

ринметил-

трансферазою

Меркаптопурин

Неефективність

Рецептор активації і проліферації пероксисом

Інсулін

Варіації чутливості до інсулі­ну

Дофаміновий рецеп­тор DD3R

Нейролептики

Розвиток пізньої дискінезії у хворих на шизофренію

Граф логічної структури теми