Цукровий діабет

Інсулінзалежний цукровий діабет (ІЗЦД) Тип 1 юнацького ві­ку є аутоімунним захворюванням, при якому відбувається деструкція бета-клітин підш­лункової залози, продукуючих інсулін. Генетичну компоненту ІЗЦД вивчено поки що недостатньо. Аналіз зчеплення генів з ІЗЦД виявив один із генів-кандидатів NQO1, який відповідальний за синтез NАD(Р)Н — ферменту, який каталізує детоксикацію хіноїнів і захищає клітину від оксидативного стресу. Виявлено поліморфізм Р183S (заміна серину на пролін в положенні 187). Гомозиготи за цією мутацією взагалі не виявляють активно­сті білка, а у гетерозигот активність білка знижена удвічі. Низька активність ферменту може бути причиною загибелі бета-клітин підшлункової залози. Частота гомозигот (Р183S/Р183S) в європейській популяції становить 3,3 %.

Встановлено тісне генетичне зчеплення ІЗЦД з генами НLА. Більше 90 % пацієнтів мають в геномі алелі DRЗ і DR4, що враховується при розрахунку генетичного ризику в сім'ях із спадковою схильністю.

Інсуліннезалежний цукровий діабет тип 2 (ІНЗЦД) починається в зрілому віці і пов'язаний з резистентністю клітин різних органів і тканин до цукрознижуючої дії інсу­ліну. Метаболізм глюкози і збереження нормальної толерантності до неї визначається секрецією інсуліну бета-клітинами, швидкість якої залежить від рівня глюкози в крові, і дією інсуліну на периферії. На чутливість тканин до інсуліну впливають вік, надмірна маса тіла, артеріальний тиск, ІХС, дисліпідемія, куріння, тренованість організму.

Генетичні механізми розвитку інсулінорезистентності при цукровому діабеті типу 2 гетерогенні. Причиною можуть бути різні мутації генів інсулінового рецептора (виявлено більше 30 мутацій), глікогенсинтетази, протеїнфосфокінази, фактори транск­рипції та ін. При вивченні генів-кандидатів вдалося виділити моногенно ус­падковані форми цукрового діабету МODY— діабет дорослих у молодих. MODY виявляється у 2-3 % хворих із цукровим діабетом.

Хронічний панкреатит

Генетичну схильність до розвитку хронічного панкреа­титу пов'язують з мутацією гена катіонічного трипсиногену (РRSSІ) і гена серинпротеазного інгібітора типу 1 (SPINK 1). SPINK1 — невеликий пептид, функцією якого є фізіологічне інгібування трипсину. Він виробляється клітинами підшлункової залози разом з трипсином у співвідношенні 1:5. При виникненні інтрапанкреатичної активації трипсиногену і запуску процесу автолізу підшлункової залози нормальна форма білка SPINK 1 здатна інгібувати до 20 % трипсину. У випадку, якщо білок неактивний через мутацію або активація трипсину більш інтенсивна, включається друга лінія захисту — розщеплення трипсину. У виипадку мутації гена трипсиногену R.122Н (заміна аргініну на гістидин в 122 положенні) цей механізм захисту виявляється неспроможним і запуска­ється процес руйнування клітин підшлункової залози з формуванням панкреатиту.

Бронхіальна астма

Бронхіальна астма — захворювання, в розвитку якого велику роль відіграє іму­нологічна і запальна компоненти. При бронхіальній астмі картовано більше 11 генних локусів у шести хромосомах, які беруть участь в розвитку захворювання. Головними генами-кандидатами, в яких описано значущий однонуклеотидний поліморфізм, є гени інтерлейкінів і гени системи детоксикації ксенобіотиків.

Серед хворих пере­важають повільні ацетилятори і особи з нульовими алелями (відсутність від­повідного білка) ферментів глутатіонтрансфераз. Іншим важливим геном-кандидатом є ген СС16 (11q13), який кодує білок, основний компонент бронхіальної рідини. У людей, гомозиготних за мутацією А38С (заміна аденіну на гуанін в 38 положенні), ризик розви­тку бронхіальної астми в 6-9 разів вищий, ніж у середньому в популяції.

Іншими генами, задіяними у розвиток бронхіальної астми, є гени антитрипсину (ААТ), а-фактора некро­зу пухлини, загального імуноглобуліну Е, ген В-імуноглобулінового рецептора тучних клітин, ген невральної синтази окису азоту, естерази Д та ін.

Тестування поліморфних варіантів генів ІЛ-9, ІЛ-4, СС1, ААТ і генів детоксикації до­зволяє визначити індивідуальний ризик розвитку бронхіальної астми.