3.6. Механизмы регуляции метаболизма

 

Если бы отсутствовала регуляция скоростей реакций, метаболизм в клетке осуществлялся бы внутренне несогласованно и был неуправляем. Рост, дифференцировка и функционирование организма были бы невозможны, не говоря уже о компенсаторной реакции биологических систем в ответ на внешние раздражители. Регуляция осуществляется в основном путем изменения концентрации и активности различных ферментов, которые катализируют практически все биохимические реакции. Ниже мы рассмотрим три основных типа регуляции метаболизма.

 

3.6.1. Генетическая регуляция синтеза ферментов

 

Концентрация фермента в клетке определяется соотношением скоростей его синтеза и разрушения. Молекулы фермента денатурируют при повышении температуры и расщепляются под воздействием протеолитических ферментов. Скорость синтеза может снижаться при определенных обстоятельствах, например при недостаточном питании или при нехватке предшественников аминокислот, но в нормальных условиях скорость синтеза любого фермента регулируется посредством генетических механизмов регуляции. Структурные гены (т. е. сегменты молекулы ДНК, кодирующие аминокислотные последовательности одной или нескольких полипептидных цепей, из которых состоит молекула фермента) могут «выключаться» при помощи белков–репрессоров, которые кодируются генами–регуляторами. Молекула репрессора препятствует транскрипции структурного гена с ДНК в РНК, связываясь с геном еще одного типа, так называемым оператором. Последний контролирует транскрипцию с образованием матричной (информационной) РНК одного или нескольких структурных генов, которые входят в состав оперона, «обслуживаемого» данным оператором. Одновременная регуляция синтеза ферментов, кодируемых опероном, осуществляется путем взаимодействия гена–регулятора с геном–оператором. Схема такой регуляции изображена на рис. 3–25. Белки–репрессоры могут связываться с некоторыми низкомолекулярными веществами–индукторами, в результате чего последние оказываются неспособными образовывать комплекс со своими генами–операторами. Таким образом, индуктор устраняет репрессию структурных генов, включая тем самым синтез ферментов, который до этого был подавлен. Такая схема, предложенная Франсуа Жакобом и Жаком Моно в 1961 г., объясняет явление ферментативной индукции, согласно которому синтез ряда ферментов начинается в клетке лишь после того, как там появляется субстрат (или его предшественник) для соответствующего фермента (рис. 3–26). Этот процесс иллюстрирует экономичность метаболизма, так как индуцибельные ферменты синтезируются лишь по мере возникновения потребности в них. После появления субстрата в клетке он связывается с репрессором, в результате чего прекращается репрессия (т.е. становится возможной транскрипция) соответствующего оперона. Таким образом, сегменты ДНК, которые до этого находились в неактивной форме, теперь могут служить матрицей для синтеза аминокислотных последовательностей ферментов.

 

Рис. 3.25. Оперенная модель регуляции синтеза ферментов путем регуляции экспрессии генов. (Goldsby, 1967.)

 

Рис. 3.26. Кинетика индукции синтеза фермента после добавления соответствующего субстрата. (Dowben, 1971.)

 

 

Транскрипция структурных генов (и, следовательно, синтез соответствующих ферментов) в некоторых случаях регулируется также конечным продуктом последовательности анаболических (биосинтетических) реакций. При этом репрессор, синтезированный с матрицы гена–регулятора, находится в неактивном состоянии до тех пор, пока не свяжется с малой органической молекулой – корепрессором, продуцируемым в конце анаболической цепи превращений (рис. 3–27). Комплекс репрессора с корепрессором связывается с оператором, что не позволяет начать транскрипцию структурного гена, кодирующего фермент, который действует на ранней стадии соответствующего биосинтетического пути. Таким способом контролируется весь этот путь и скорость выхода его конечного продукта. Если по какой–то причине конечный продукт начинает накапливаться, например из–за замедления его включения в клеточные структуры, то снижается скорость реакций на всех этапах этого пути из–за снижения скорости синтеза соответствующего фермента.

 

Рис. 3.27. Ингибирующее действие конечного продукта на синтез фермента. А. Цепь отрицательной обратной связи, благодаря которой синтез Е1 подавляется при накоплении корепрессора на одном из последующих этапов в цепи последовательных реакций. Корепрессор связывается с молекулой репрессора, и образовавшийся комплекс инактивирует ген, кодирующий Е1. Б. Уменьшение содержания Е1 по мере накопления корепрессора

 

 

Генетические регуляторные механизмы чрезвычайно важны для развития организма. Все соматические клетки данного животного содержат идентичную информацию, закодированную в структуре их ДНК, однако наборы разных ферментов, кодируемых этим генетическим материалом, в клетках разных тканей существенно неодинаковы. Это означает, что в любой данной ткани одни гены «включены», а другие «выключены». Такая ситуация может реализовываться частично через механизмы ферментативной индукции и репрессии в ответ на различия в локальных химических условиях в разных клетках развивающегося организма.