1.3. Сырьевая база химико-фармацевтической промышленности
Основные продукты, которые получают с помощью тонкого, основного, нефтеоргсинтеза, лесохимии, коксохимического и микробиологического производства.
Для планирования синтеза конкретного лекарственного препарата и технологического оформления процессов необходимо в первую очередь обратиться к литературе и выяснить состояние промышленной разработки в нашей стране и за рубежом. Вторым шагом является оценка имеющихся либо вновь разработанных альтернативных методов получения препарата с точки зрения использования различных видов сырья в каждом методе, его стоимость и доступность. Для примера: в синтезе препарата необходимо использовать п-нитрохлорбензол. Его производят на Березниковском химзаводе, Рубежанском химкомбинате (Украина) и фирме Merk (Германия). Стоимость 1 т продукта одинакова, но транспортные расходы весьма отличаются. К тому же необходимо оценить и надежность поставщика. Безусловно, самым надежным будет его производство на своем заводе, но стоимость крупнотоннажного производства, конечно же ниже, чем своего небольшого.
Основные отрасли промышленности, которые поставляют сырье для промышленного получения синтетических ЛС в химико-фармацевтической промышленности (ХФП):
1) химическая переработка каменного угля, нефти, газа, древесины;
2) выделение продуктов из сырья растительного и животного происхож-дения;
3) микробиологический синтез.
Рассмотрим более подробно каждый из источников.
1.3.1. Продукты переработки твердого топлива и коксохимического производства
Переработка коксующихся углей при температуре 1 000 – 1 250 ОС без доступа воздуха в коксовых батареях дает кокс, являющийся важнейшим сырьем для производства чугуна. Кроме того, кокс служит исходным продуктом для получения карбида кальция и сероуглерода (CS2). При коксовании происходит отгонка летучих веществ, охлаждение уходящих газов и поглощение растворителем продуктов. Из 1 т каменного угля получают следующие продукты:
1) кокс, практически чистый углерод (выход – 730 – 780 кг). Газы – H2, H2S, CO, HCN, CH4 и др. (150 – 180 кг);
2) сырой бензол (легкое масло, Ткип < 200 ОС): бензол, толуол, ксилолы, сольвент (этилбензол, этилтолуолы, мезитилен, инден, кумарон, стирол и др.), фенол, крезолы, ксиленолы, пиридин, пиколины (2-, 3-, 4-метилпиридины), диметилпиридины (лутидины), (80 – 110 кг на 1 т шихты);
3) каменноугольная смола – сложная смесь соединений (около 10 000 веществ). Выделено и идентифицировано около 500 веществ, составляющих около 50 % общей массы. Каменноугольная смола имеет три основных летучих фракции и пек: среднее масло, Ткип 200 – 250 оС (состав: фенол, крезолы, пиридиновые основания, нафталин); тяжелое масло, Ткип 250 – 300 оС (состав: нафталин, крезолы, ксиленолы, хинолин, изохинолин и их производные); антраценовое масло (состав: антрацен, фенантрен, карбазол и их производные). Выход каменноугольной смолы составляет 28 – 35 кг. Масштаб коксохимического производства в мире около 350 млн. т. Россия в настоящее время занимает одно из ведущих мест по его производству. При содержании одного из компонентов хотя бы 1 %, его масса составляет сотни тонн в год, что вполне может удовлетворить потребности ХФП. Однако сложность ситуации с продуктами коксохимпроизводства заключается в том, что компоненты находятся в смеси. Для ХФП необходимо иметь продукты высокой чистоты. Разделение сложных смесей является одной из труднейших задач химического производства. Так довольно долгое время при получении никотиновой и изоникотиновой кислот использовались синтетические 3- и 4-метилпириди-ны (пиколины). Долгое время эти пиколины, продукты коксохимического производства, уходили в отходы, т. к. не удавалось достичь их высокой чистоты. Сегодня эта задача решена.
Рассмотрим пример переработки легкого и среднего масла. В их составе имеются ароматические углеводороды, фенолы и пиридиновые основания. Фенолы и пиридиновые основания можно разделить за счет их различной основности. Так при обработке щелочью фенол и крезолы переходят в водный раствор. В органической фазе остаются ароматические углеводороды и пиридины. При подкислении водного раствора выделяются в твердом виде фенол и крезолы, разделить которые можно с помощью ректификации.
Выделение пиридиновых оснований основано на их способности образовывать водорастворимые соли с минеральными кислотами. При обработке оставшейся органической фазы водным раствором минеральной кислоты они переходят в водную фазу, после подщелачивания водной фазы выделяют производные пиридина.
Ректификацией разделяют пиридин, пиколины и лутидин. Оставшуюся органическую фазу также разгоняют, получают бензол, толуол и смесь ксилолов.
Таким образом сложную смесь с близкими температурами кипения компонентов разделяют с помощью химических методов. При ректификации из смеси производных пиридина отделяют 2-пиколин (2-метилпиридин). Фракция с Ткип 140 – 150 0С содержит 3- и 4-пиколины, и 2,6-лутидин, которые разделяют также с помощью химических методов. В реакцию с формальдегидом вступает только -пиколин, давая смесь метилольных производных. Лутидин и -пиколин не вступают в реакцию и их отгоняют острым паром. С помощью комплексообразования с солями меди отделяют 2,6-лутидин. Оставшийся -пиколин очищают перегонкой, при его окислении перманганатом калия в щелочи получают никотиновую кислоту. Окислением водного раствора метилольных производных получают изоникотиновую кислоту.
2,6-Лутидин используют в синтезе антисклеротического препарата пармидин (продектин). Пиридин применяют в качестве растворителя, кислотосвязывающего средства и при получении пиперидина. Бензол и толуол используют в качестве растворителей и как промежуточные продукты, ксилолы в качестве растворителей. Нафталин является сырьем в синтезе фталевого и малеинового ангидрида, а также нитро-, амино- и сульфопроизводных, которые служат промежуточными продуктами. Из антрацена получают антрахинон. Смесь хинолина и изохинолина, фенантрен и карбазол пока не нашли квалифицированного использования. Нерешенных проблем остается еще очень много.