2.2.3.1. Нуклеофильное замещение по типу sn1

Тип S_N1 реакций подробно рассмотрен в разделе 2.4. При нагревании ароматических солей диазония в кислой среде в отсутствие восстановителей наблюдается образование фенолов. Лимитирующей стадией реакции является образование карбокатиона:

Изучение кинетики процесса показало, что общий порядок реакции первый. Кроме того, константа скорости реакции не изменяется при переходе от воды к D₂O. С помощью этого превращения диазониевой группы на заключительной стадии синтеза получают препарат фенилэфрин (мезатон).

2.2.3.2. Ариновое замещение

Второй тип реакций является одним из видов замещения, но в качестве промежуточного продукта образуется дегидроарен (арин). Эта короткоживущая нейтральная частица возникает при действии сильных оснований на неактивированные галогенарилы. На первой стадии происходит отрыв протона в о-положении к галогену, а на второй отрыв атома галогена. В качестве сильного основания используют амид натрия в жидком аммиаке:

Легкость отрыва галогена уменьшается в следующем ряду: Br > Cl > F. В несимметричных ароматических производных реакция, как правило, приводит к получению смеси о- и м-изомеров. Их соотношение зависит в основном от характера заместителя: если он имеет отрицательный индуктивный эффект, то преимущественно образуется м-изомер. Так при реакции о-хлоранизола с амидом натрия в жидком аммиаке соотношение изомеров м-:о- составляет 95:5. В случае о-хлортолуола соотношение этих изомеров 45:55.

Ориентация нуклеофильного присоединения зависит также и от активности реагента. Чем выше его активность, тем меньше селективность. Помимо амида натрия в реакциях этого типа используют бутиллитий. Образование арина наблюдается и при разложении о-диазобензойной кислоты:

Проведение данной реакции в присутствии нуклеофила приводит к получению продукта присоединения этого нуклеофила.

2.2.3.3. Реакции нуклеофилов с ипсо-замещением нуклеофугных групп

В данном разделе рассмотрен третий тип реакций – классический механизм присоединения – отщепления S_NAr. Описываемые процессы имеют большое значение как в ароматическом ряду, так и в ряду азинов. Нуклеофил и субстрат образуют -комплекс, который превращается в -аддукт.

Анионные -аддукты, которые называют аддуктами Джексона – Мейзенгеймера, были выделены в твердом виде:

Они являются глубоко окрашенными веществами и подробно охарактеризованы с помощью ИК, УФ и ЯМР спектроскопии. По рентгеноструктурным данным все атомы углерода кольца и азота нитрогрупп лежат в одной плоскости, а метокси- и этоксигруппа – в плоскости, перпендикулярной кольцу.

Подробное изучение взаимодействия тринитроанизола с этоксид анионом показало, что быстро образуется термодинамически менее стабильный 3--аддукт (аддукт Сервиса) и медленнее более устойчивый 1--аддукт.

Наличие на координате реакции аддукта Сервиса объясняет аномалии нуклеофильного замещения, а также синтетические возможности, вытекающие из этого, которые будут рассмотрены в случаях нуклеофильного замещения водорода.

В реакциях, которые идут по обычному механизму S_NAr, наиболее часто лимитирующей стадией является образование -аддукта. При этом наблюдаются следующие кинетические закономерности:

Тот факт, что разрыв связи не определяет скорости реакции при замещении атома галогена, подтверждается значительно большей скоростью замещения фтора по сравнению с хлором и бромом. Энергия связи C-F больше, чем связей C-Cl и C-Br, но заряд на атоме углерода, связанным с атомом фтора, выше. Поэтому замещение фтора идет легче. Анализ литературных данных позволил Баннету и Цалеру установить по легкости отщепления нуклеофугных групп следующую последовательность:

F > NO₂ > Cl  Br > I ; Cl > N₃ > SO₃R > N⁺R₃ > OАr > OАlk > SR > SO₂R

Этот ряд хорошо согласуется с константами скорости реакции нитропроизводных бензола с пиперидином. В качестве стандартного образца взят п-нитрохлорбензол (k = 6,610 ^–5 л моль^-1 с^-1, k_отн = 1). Данные представлены в табл. 2.12:

Таблица 2.12

X	kотн	X	kотн
F	412	O–C6H4NO2	2,9
Cl	1	OCOCH3	0,06
Br	1,17	OSO2C6H4CH3	5,5
I	0,26	SO2Ph	0.0088
NO2	8,7	SO2Ph-NO2	0,11
OCH3	0,0017	SPh	0,001
OCH2Ph	0,0011	SPh-NO2	1,15
OPh	0,03	CN	0,001

Изучение кинетики реакций показало, что  реакционных серий изменяется в пределах от + 3,1 до + 6,6. Для протекания реакции необходимо наличие электроноакцепторных заместителей. С учетом этих фактов можно продемонстрировать условия замещения нуклеофугных групп на аминогруппу:

Схема иллюстрирует условия замещения. Согласованное действие электроноакцепторных нитрогрупп в пикрилхлориде приводит к тому, что реакция идет при комнатной температуре. Уменьшение числа нитрогрупп требует повышения температуры проведения процесса. Сравнение условий замещения в о-динитробензоле и о-хлорнитробензоле показывает, что нитрогруппа уходит легче. Замещение атома хлора в о-хлорбензойной кислоте в приемлемых технологических условиях не идет без катализатора (см. в данном разделе синтез мефенаминовой кислоты). Для этих каталитических процессов (реакция Ульмана) используют мелкодисперсную медь или соли меди, нанесенные на силикагель или пемзу.

Закономерности по реакционной способности уходящих групп другие. Так наблюдается следующая последовательность: I > Br > Cl > F. Поэтому в синтезе препарата трифтазин (получение 3-трифторметилдифениламина – раздел 2.3) в реакции нуклеофильного замещения в присутствии соли меди используют бромбензол с добавкой иодистого калия.