- •Лекций по курсу «методы получения биологически активных соединений» Электронный вариант на основе учебника: в.С. Мокрушин, г.А. Вавилов
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1
- •Классификация лекарственных средств
- •Действие лекарственных средств на метаболизм живых организмов
- •1.2. Методы поиска новых препаратов
- •1.2.1. Основные этапы создания лекарственных препаратов, подходы к получению и отбору лекарственных средств
- •1.2.2. Разработка плана синтеза
- •1.3. Сырьевая база химико-фармацевтической промышленности
- •1.3.1. Продукты переработки твердого топлива и коксохимического производства
- •1.3.2. Продукты нефтеоргсинтеза
- •1.3.3. Лесохимическое сырье
- •1.3.4. Некоторые продукты многотоннажных производств
- •1.4. Теоретические аспекты выбора метода синтеза
- •1.4.1. Энергетические факторы
- •1.4.2. Классификация реакций
- •1.4.3. Механизм и кинетика реакций
- •1.4.4. Уравнения Гаммета, Тафта
- •1.4.5. Квантово-химические расчеты
- •1.4.6. Выбор растворителя
- •Характеристики растворителей
- •1.5. Разработка технологической схемы производства
- •1.5.1. Категории и типы технологических схем
- •1.5.2. Правила составления и основные требования к технологическим схемам
- •1.5.3. Оформление чертежей технологических схем
- •1.5.4. Типовое оснащение и привязка химического реактора к конкретному производству
- •Глава 2 методы получения промежуточных продуктов и синтетических лекарственных препаратов
- •2.1. Реакции электрофильного замещения
- •2.1.1. Нитрование
- •2.1.1.1. Реакции нитрования в синтезе некоторых лекарственных препаратов
- •2.1.1.2. Химические особенности реакций нитрования, реагенты, механизм
- •2.1.1.3. Нитрование арил и гетариламинов
- •2.1.1.4. Нитрование азотной кислотой
- •2.1.1.5. Технологические аспекты нитрования
- •2.1.1.6. Использование реакции нитрования для получения полупродуктов и лекарственных средств
- •2.1.1.7. Получение нитроэфиров и n-нитросоединений Так же как и при нитровании ароматических соединений, при получении нитроэфиров используют смесь азотной и серной кислот:
- •2.1.2. Нитрозирование
- •2.1.2.1. Механизм нитрозирования, реагенты
- •2.1.2.2. Особенности проведения реакции
- •2.1.2.3. Особенности структуры и свойств нитрозосоединений
- •2.1.2.4. Практика проведения реакции нитрозирования
- •2.1.2.5. Техника безопасности, экология
- •2.1.3. Сульфирование
- •2.1.3.2. Реагенты, использующиеся при проведении реакции сульфирования, механизм реакции
- •2.1.3.3. Особенности сульфирования, побочные реакции
- •2.1.3.4. Влияние температуры
- •2.1.3.5. Сульфирование бензола и его производных
- •2.1.3.6. Сульфирование анилина и его производных
- •2.1.3.8. Сульфирование хлорсульфоновой кислотой
- •2.1.3.9. Техника безопасности, экология
- •2.1.4. Сульфохлорирование
- •2.1.4.1. Химические особенности реакции
- •2.1.4.2. Технологические аспекты сульфохлорирования
- •2.1.4.3. Синтез сульфаниламидных препаратов
- •2.1.4.4. Техника безопасности, экология
- •2.1.5. Введение углеродных остатков в Ароматическое и гетероциклическое ядро
- •2.1.5.1. Реакции с-алкилирования
- •Реагенты, катализаторы. Как отмечалось, реагентами могут быть алкилгалогениды, олефины и спирты:
- •Механизм реакции. При взаимодействии реагента и катализатора быстро образуется карбокатион, его присутствие зафиксировано с помощью спектроскопии ямр:
- •2.1.5.2. Реакции гидроксиалкилирования
- •2.1.5.3. Реакции хлоралкилирования
- •2.1.5.4. Реакции аминоалкилирования
- •2.1.5.5. Реакции с-ацилирования
- •2.1.5.6. Реакции с-формилирования
- •2.1.5.7. Реакция карбоксилирования
- •2.1.5.8. Карбоксилирование алифатических соединений
- •2.1.5.9. Техника безопасности, экология
- •2.1.6. Галогенирование
- •2.1.6.1. Препараты, содержащие в молекуле атомы галогенов
- •2.1.6.2. Реагенты, механизм реакций галогенирования
- •2.1.6.3. Хлорирование ароматических соединений
- •2.1.6.4. Бромирование, иодирование
- •2.1.6.5. Технологические аспекты галогенирования
- •2.1.6.7. Галогенирование альдегидов, кетонов и кислот
- •2.1.6.8. Свободнорадикальное галогенирование
- •Энергия стадий процесса
- •2.1.6.10. Получение галогенамидов
- •2.1.6.11. Окислительное хлорирование
- •2.1.6.12. Меры предосторожности при проведении реакций галогенирования
- •2.1.6.13. Экология
- •2.2. Реакции нуклеофильного замещения
- •Реакции нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода
- •2.2.1.1. Типы реакций
- •Реагенты для проведения реакций алкилирования
- •Механизмы реакций
- •Алкилирование аминов
- •Селективные методы синтеза первичных аминов
- •Селективные методы синтеза вторичных аминов
- •Алкилирование спиртов и фенолов
- •Алкилирование сн кислот
- •Алкилирование гетероциклических соединений
- •Техника безопасности, экология
- •2.2.2. Реакции нуклеофилов с соединениями,
- •2.2.2.1. Обзор реакций, их кинетика и механизм
- •2.2.2.2. Реакции ацилирования
- •2.2.2.3. Реакции нитрилов с нуклеофилами
- •2.2.2.4. Реакции этерификации, получение амидов и гидразидов кислот
- •2.2.2.5. Получение азометинов и гидразонов
- •2.2.2.6. Методы получения первичных аминов с помощью перегруппировок
- •2.2.2.7. Использование реакций в основном органическом синтезе
- •2.2.2.8. Технология, техника безопасности, экология
- •2.2.3. Нуклеофильное замещение в ряду ароматическИх и гетероциклических оединений
- •2.2.3.1. Нуклеофильное замещение по типу sn1
- •2.2.3.2. Ариновое замещение
- •2.2.3.3. Реакции нуклеофилов с ипсо-замещением нуклеофугных групп
- •Получение полупродуктов и лекарственных препаратов. В отсутствие электроноакцепторных заместителей замещение атома хлора происходит при высокой температуре и в присутствии катализатора:
- •2.2.3.4. Нуклеофильное замещение водорода
- •Еще в начале хх в. Было найдено, что реакция хинолина (изохинолина, фенантридина) с хлорангидридами кислот и цианидом натрия дает устойчивые соединения Райсерта (реакция Райсерта):
- •2.2.3.5. Замещение гидроксигрупп
- •2.2.3.6. Замещение по механизму anrorc
- •2.2.3.7. Технологические аспекты проведения реакций, техника безопасности, экология
1.5. Разработка технологической схемы производства
Категории и типы технологических схем. Промышленные, опытно-промышленные, совмещенные технологические схемы. Стендовые и модульные установки. Схемы периодического и непрерывного действия, смешанного (комбинированного) типа. Правила составления и основные требования к технологическим схемам. Выбор способов перемещения жидкофазных смесей. Типовое оснащение и привязка химического реактора к конкретному производству.
Технологический процесс переработки сырья или полупродуктов в целевые продукты (предметы потребления или средства производства) осуществляется с использованием комплекса аппаратуры и оборудования, который представляет собой технологическую (аппаратурную) схему производства.
Технологическая схема производства – это взаимосвязанная в одну систему совокупность аппаратуры и оборудования, предназначенная для выпуска определенного вида продукции. При этом под системой имеется в виду обвязка всех единиц оборудования материальными линиями и сетями энергообеспечения, оснащение схемы контрольно-измерительными приборами, средствами автоматизации и управления технологическими процессами.
Разработка технологической схемы является важным и ответственным этапом проектирования производства нового вида продукции или нового технологического процесса, поскольку проект должен гарантировать надежную и безопасную работу создаваемой схемы и отвечать всем современным требованиям, предъявляемым к химическим или биотехнологическим производствам, с учетом их оптимальных технико-экономических показателей.
Проектирование технологической схемы осуществляется в основном инженерами-технологами с участием специалистов по оснащению схемы энергоносителями, а также средствами контроля и управления технологическим процессом. Таким образом, будущая успешная эксплуатация проектируемой схемы в основном зависит от квалифицированной и грамотной работы главного автора проекта – инженера-технолога.
1.5.1. Категории и типы технологических схем
Технологические схемы принято делить на категории и типы. Категории технологических схем определяются объемом (масштабом) производства и степенью его освоения. Принята классификация, включающая четыре категории технологических схем.
Промышленные технологические схемы. Это основная категория постоянно действующих схем, на которых осуществляется производство крупнотоннажной продукции в течение длительного времени эксплуатации. Иногда одна промышленная схема служит для выпуска нескольких видов продукции, имеющих однотипную или близкую технологию. Такие схемы называют совмещенными. В данном случае выпуск различных видов продукции осуществляется циклически по определенному графику, предусматривающему время на переналадку оборудования и подготовку его к выпуску следующего вида продукции. Использование совмещенных технологических схем в ряде случаев является экономически оправданным для производства лекарственных препаратов, витаминов, пищевых добавок и другой малотоннажной продукции, поскольку такие схемы позволяют значительно снизить первоначальные капиталовложения и сократить эксплутационные расходы в целом по предприятию.
Опытно-промышленные схемы служат для выпуска опытных партий новых видов продукции, для освоения и отработки новых технологий. В процессе эксплуатации опытно-промышленных схем осуществляется сбор информации и исходных данных для проектирования и монтажа промышленных технологических схем.
Стендовые или модульные установки представляют собой малогабаритные легко переоборудуемые виды аппаратуры, смонтированные, как правило, на монтажных фермах («этажерках»). Подобные конструкции позволяют за короткое время переоснастить установку и организовать новое экспериментальное производство. Основное их назначение – освоение производства новых видов продукции, апробация новых методов синтеза и наработка препаратов для широких биологических или клинических испытаний. Модульные установки иногда служат и для серийного выпуска особо малотоннажных продуктов, годовой объем производства которых составляет от нескольких десятков килограмм до 3 – 5 т.
Лабораторные установки. К этой категории схем относят укрупненные лабораторные установки с объемом реакционных сосудов до 10 л, изготовленных из термостойкого стекла с частичным применением металлических узлов и смонтированных с использованием обычного лабораторного оборудования. Они выполняют практически те же функции, что и описанные выше модульные установки. Потребность в отработке методик на лабораторных установках возникает в тех случаях, когда эффект масштабного перехода от лабораторных опытов к промышленному освоению сопровождается значительным снижением выхода целевого продукта. Кроме того, лабораторные установки используются для наработки новых препаратов для биологических или клинических испытаний, а также для получения препаратов и реактивов, потребность в которых составляет лишь сотни граммов или несколько килограммов в год.
Типы технологических схем соответствуют способу организации производства.
Схемы периодического действия. На схемах все стадии и производство в целом осуществляется с применением аппаратуры, работающей в периодическом режиме. В большинстве производств малотоннажной химии, в т. ч. при получении биологически активных веществ и лекарственных препаратов, используются технологические схемы периодического действия. Следует отметить, что совмещенные схемы любой категории, как правило, работают в периодическом режиме.
Схемы непрерывного действия. Все стадии и в целом производство в этом случае работают в непрерывном режиме. Такие схемы широко используются в крупнотоннажных производствах, включающих минимальное количество стадий. Практически все основные виды продукции нефтехимической промышленности, «большой» химии и тяжелого органического синтеза производятся на технологических схемах непрерывного действия.
Схемы смешанного (комбинированного) типа. Такие схемы сочетают стадии или отдельные установки, работающие в непрерывном режиме, со стадиями, на которых используется аппаратура периодического действия. Данный тип схем достаточно широко распространен в производстве антибиотиков, витаминов и других биологически активных препаратов, при получении которых перерабатываются большие объемы сырья, а также в тех случаях, когда оптимальные условия какого-либо технологического процесса обусловлены использованием установок, работающих только в непрерывном режиме. Например, в производстве антибиотиков процессы ферментации чаще всего осуществляются в периодическом режиме, а процессы выделения и очистки целевых продуктов (фильтрование, экстракция, ионообменная сорбция и др.) обычно проводятся на непрерывно-действующих установках (центробежные экстракторы-сепараторы, ионообменные колонны проточного типа, барабанные вакуум-фильтры и т. п.).
Выбор типа технологической схемы осуществляется на первоначальных стадиях проектирования исходя из теоретических и экспериментальных данных с учетом технологической необходимости использования конкретных видов оборудования и на основе тщательного технико-экономического обоснования проектируемого производства.