2.2.2.5. Получение азометинов и гидразонов

Синтез азометинов, как рассматривалось в разделе 2.2.1.4, служит для защиты аминогруппы с целью моноалкилирования или для получения из нее вторичного амина с помощью восстановления. В частности, при получении препарата дикаин, обладающего местноанестезирующим действием, превосходящим новокаин и кокаин, хотя и более токсичным, используют синтез азометина из диметиламиноэтилового эфира п-аминобензойной кислоты (аналог новокаина) и масляного альдегида. Полученный азометин восстанавливают цинковой пылью в уксусной кислоте. Для получения лекарственной формы основание переводят в гидрохлорид. Дикаин используют при глазных и оториноларингических операциях.

К классу гидразонов относятся и противотуберкулезные препараты тиоацетазон (тибон) и его растворимая в воде форма – солютизон.

При взаимодействии производных п-аминобензальдегида и тиосемикарбазида в спирте образуются тиосемикарбазоны.

Большая группа антибактериальных препаратов нитрофуранового ряда являются гидразонами (см. раздел 2.1.1).

Синтез гидразонов ведут либо непосредственно из диацетата нитрофурфурола (нагревают его до 80 ^оС в присутствии серной кислоты в изопропаноле или в воде и затем добавляют гидразинопроизводное), либо предварительно получают нитрофурфурол и затем гидразон.

В синтезе противовирусного препарата флореналь (применяют при лечении аденовирусного конъюнктивита, кератоконъюнктивита, герпесного кератита) используют реакцию присоединения бисульфита натрия к альдегидной группе.

Следует отметить, что данная реакция широко применяется при выделении альдегидов из водных растворов, т.к. бисульфитные производные нерастворимы в воде и вновь легко превращаются в альдегиды под действием кислоты или щелочи.

2.2.2.6. Методы получения первичных аминов с помощью перегруппировок

Из оксимов, амидов и гидразидов карбоновых кислот могут быть получены первичные амины. Наиболее известной и широко использующейся является перегруппировка Бекмана. Реакция заключается в том, что оксимы под действием кислых агентов превращаются в амиды кислот.

В качестве кислотного агента применяют серную, полифосфорную кислоты, смесь уксусной кислоты, уксусного ангидрида и хлороводорода (смесь Бекмана), а также кислоты Льюиса. Реакция стереоспецифична – мигрирует радикал, находящийся в анти-положении к НО-группе оксима. Оптическая активность мигрирующего хирального атома сохраняется.

Наиболее крупнотоннажным производством является получение капролактама. Перегруппировку циклогексаноксима, который получают из циклогексанона, проводят непрерывным методом в расплаве или в инертном растворителе с 18 % олеумом. Реакционную массу после охлаждения нейтрализуют аммиаком и очищают ректификацией.

При нагревании капролактама до 250 – 260 ^оС в присутствии воды получают полиамидное волокно – капрон, а гидролиз дает -аминокапроновую кислоту. Очищенную -аминокапроновую кислоту в виде 5 % раствора используют в медицинской практике для остановки кровотечений. Модификацией этого метода является реакция Небера. Сульфонаты кетоксимов под действием оснований превращаются в -аминокетоны. Реакцию проводят в атмосфере азота.

Первичные амины могут быть получены также с помощью перегруппировок Гофмана, Курциуса, Лоссена и Шмидта. Наибольшее практическое применение имеет перегруппировка Гофмана:

Галогены в растворе щелочи дают гипогалогениды, галогенирующие амидную группу. В свою очередь из N-галогенамидов под действием щелочи образуется нитрен (частица, подобная карбену), при его перегруппировке получается изоцианат. Гидролиз приводит к первичному амину. При проведении реакции в спиртовом растворе образуются уретаны, гидролиз которых также дает первичные амины. Этот прием используют в синтезе аминов из амидов жирных кислот. Проведение процесса требует тщательного контроля количества галогена, т. к. при его избытке образуются нитрилы:

Амиды -гидроксикислот или ,-непредельных кислот образуют альдегиды с числом атомов углерода на один меньше, чем в исходном амиде.

В промышленности с помощью перегруппировки Гофмана получают антраниловую кислоту. Выход целевого продукта составляет 80 %.

Разложение азидов карбоновых кислот (перегруппировка Курциуса) также дает нитрены и затем изоцианаты. В зависимости от условий проведения процесса могут быть получены первичные амины, уретаны или несимметричные мочевины:

В случае использования хиральных соединений их оптическая активность сохраняется. Выход целевых продуктов при использовании данного метода высокий. Однако его промышленное использование часто ограничено из-за высокой взрывоопасности азидов карбоновых кислот.

По аналогичному механизму протекает перегруппировка Лоссена. Под действием дегидратирующих агентов (оксид фосфора, хлористый тионил, уксусный ангидрид) гидроксамовые кислоты и их производные также дают нитрены и изоцианаты. Выход изоцианатов или продуктов их гидролиза обычно составляет 60 – 80 %.

Взаимодействие карбонильных соединений с азотистоводородной кислотой приводит в случае карбоновых кислот к получению аминов. При реакции кетонов образуется смесь амидов кислот, а при реакции альдегидов смесь нитрила и амида. Процесс ведут в присутствии конц. серной кислоты. Выход целевых продуктов высок, однако промышленное использование метода ограничено из-за высокой токсичности азотистоводородной кислоты.

Так при получении препарата коразол (вызывает возбуждение ЦНС, применяют в качестве средства для прекращения или ослабления наркоза) можно осуществить синтез, согласно патентным данным, в одну стадию из циклогексанона с солями азотистоводородной кислоты в условиях перегруппировки Шмидта. Однако в промышленности из-за указанных трудностей работы с азотистоводородной кислотой синтез препарата осуществляют в три стадии:

Первой стадией является метилирование капролактама. В отличие от антипирина метилирование удается провести по атому кислорода. Для этого реакцию с диметилсульфатом ведут не в водно-щелочном растворе, а в бензоле. Полученное О-метильное производное при взаимодействии с гидразином дает гидразидинкапролактам. При реакции с нитритом натрия образуется соответствующий азид, который циклизуется в 1,5-пентаметилентетразол (коразол).

При выборе метода получения первичных аминов различными способами необходимо учитывать доступность сырья, выходы целевых продуктов и технологические особенности проведения процесса.