Селективные методы синтеза первичных аминов
Для получения первичных аминов необходимо защитить аминогруппу от повторного алкилирования. В качестве такой группы в реакции Габриеля применяют фталильную защиту. Из фталевого ангидрида получают фталимид. Прямое алкилирование этого соединения в отсутствие кислотосвязывающих средств невозможно. Электронная плотность на атоме азота мала, т. е. невелика нуклеофильность. Однако в этом соединении NH-группа имеет кислый характер и способна давать соли с щелочами, в частности, может быть получен фталимид калия. Реакцию с алкилгалогенидами проводят в апротонных полярных растворителях при 100 – 120 оС.
Для удаления фталильной защиты в классическом методе Габриеля использовали серную кислоту, гидролиз проводили при 160 – 200 оС. При этой температуре далеко не все амины стабильны. Модификация метода с использованием реакции переамидирования гидразин гидратом, предложенная Инге и Манске, позволяет в мягких условиях удалить защитную группировку. В результате реакции образуется фталгидразид (фталазин-1,4-дион) и свободный амин. Реакция Габриеля в промышленном синтезе практически не используется. Лишь для получения рацематов аминокислот (см. раздел 3.1) применяли данный метод (реакция Серенсена). Однако он был вытеснен синтезом из натрийацетиламиномалонового эфира.
Хорошие результаты при получении рацематов аминокислот дает их синтез через азлактоны (см. раздел 3.1).
Вторым методом получения первичных аминов является взаимодействие алкилгалогенидов с уротропином (реакция Делепина).
Полученную четвертичную соль гидролизуют соляной кислотой в водном спирте. При этом образуется соль амина. Обычно используют алкилхлориды и бромиды. Алкилиодиды, хотя и более реакционноспособны, применяют для алкилирования в основном в лабораторных синтезах, а не в промышленных процессах, т. к. они являются дорогостоящими агентами.
С помощью данного способа получают -амино-п-нитроацетофенон – промежуточный продукт в синтезе хлорамфеникола (левомицетина):
Четвертичную соль направляют на гидролиз, отделяют водную фазу, из которой осаждается гидрохлорид амина. В тех случаях, когда реакционная способность алкилхлорида или бромида очень мала, а необходимо провести получение четвертичной соли, используют добавку иодида калия или натрия.
Еще один метод получения первичных аминов связан с замещением галогена в алкил- или арилгалогенидах на нитрильную группу, которую затем восстанавливают. Условия восстановления будут подробно рассмотрены в разделе 2.5.
По сравнению с исходным алкилгалогенидом, в полученном амине углеродная цепочка увеличивается на один атом. Этот способ используется очень широко, в частности в синтезе препаратов папаверин, дротаверин (но-шпа), аминазин (хлорпромазин) и др. Подробно условия получения нитрилов и их восстановление рассмотрено далее.
Следует отметить и еще один из промышленных методов синтеза первичных аминов, не связанный с нуклеофильным замещением у насыщенного атома углерода: это реакция кетонов с аммиаком и последующее восстановление имина:
Способ используют при синтезе амфетамина (фенамина) и изопропиламина.
Условия проведения реакции будут подробно рассмотрены в разделе 2.5. Кроме этих методов первичные амины могут быть получены с помощью перегруппировок, которые будут рассмотрены в разделе 2.2.2.