Глава 2 методы получения промежуточных продуктов и синтетических лекарственных препаратов
2.1. Реакции электрофильного замещения
Реакции электрофильного замещения в ряду ароматических соединений широко используются для получения лекарственных средств. Эти реакции легко идут с производными фурана, тиофена, имидазола, пиразола, тиазола и некоторых других гетероциклов. Азины обычно реагируют в более жестких условиях, чем азолы. В данном разделе будут рассмотрены также и процессы, имеющие другой механизм реакции, но связанные с использованием общего реагента. Такое расположение материала обусловлено тем, что технологические и экологические особенности для них сходны.
К процессам электрофильного замещения относятся следующие реакции: нитрование, нитрозирование, азосочетание, сульфирование, сульфохлорирование, галогенирование (хлорирование, бромирование и иодирование, но не фторирование), реакции введения углеродных остатков (С-алкилирование и С-ацилирование, гидроксиметилирование, хлорметилирование, карбоксилирование и др.).
Одной из важных задач в синтезе лекарственных препаратов является введение в ароматическое или гетероциклическое ядро аминогруппы. Основные методы получения арил- и гетариламинов:
За исключением прямого нуклеофильного замещения водорода, все промежуточные продукты в их синтезе получают с помощью реакций электрофильного замещения. В первую очередь будут рассмотрены методы синтеза нитропроизводных.
2.1.1. Нитрование
Использование реакции нитрования в синтезе лекарственных препаратов, реагенты, механизм реакции, химические особенности нитрования различных органических соединений, технологические аспекты проведения нитрования. Получение нитроэфиров и N-нитросоединений, техника безопасности и экология.
Реакция нитрования имеет большое значение для производства химфармпрепаратов. Если в лекарственном препарате в ароматическом ядре содержатся NH2-, NHR-, NR2- группы, то промежуточным продуктом в их синтезе с большой долей вероятности является нитропроизводное.
2.1.1.1. Реакции нитрования в синтезе некоторых лекарственных препаратов
На примере получения ряда лекарственных средств рассмотрим использование реакции нитрования. Так в препарате прокаинамид (новокаинамид), который обладает местноанестезирующим действием, снижает возбудимость сердечной мышцы, используется при лечении аритмии, в ароматическом ядре имеется аминогруппа. Ретросинтетический анализ синтеза:
Аминогруппа может быть получена восстановлением соответствующего нитропроизводного, которое синтезируют из хлорангидрида п-нитробензойной кислоты. Его невозможно получить из амида бензойной кислоты, т. к. амидная группа является электроноакцепторным заместителем. Поэтому при нитровании нитрогруппа будет вступать преимущественно в м-положение. Аналогично п-нитробензойную кислоту не синтезируют из бензойной кислоты, а получают окислением п-нитротолуола.
На следующей схеме представлен ретросинтетический анализ получения мефенаминовой кислоты. Мефенаминовая кислота (мефенаминат натрия) проявляет противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее действие, ингибирует синтез простагландинов. Применяется при лечении ревматизма, полиартрита, зубной боли, невралгии, парадонтоза.
При синтезе этого препарата используют ксилидин-3, который получают восстановлением нитропроизводного. Нитрование ксилола дает 3- и 4-нитро-производные о-ксилола, которые разделяют вакуум ректификацией. Ксилидин-4 применяют при получении рибофлавина (витамина В2).
Еще один пример – синтез парацетамола (акамол, далерол, панадол), обладающего жаропонижающим, болеутоляющим, противовоспалительным действием. Ретросинтез рассмотрен в разделе 1.2. Препарат получают ацилированием п-аминофенола, который синтезируют из п-нитрофенола. Это соединение может быть получено как из фенола, так и из п-нитрохлорбензола. Сравнение двух альтернативных путей синтеза парацетамола позволяет отдать предпочтение гидролизу нитрохлорбензола щелочью, т. к. при нитровании фенола выход п-нитрофенола составляет лишь 30 % и разделение п- и о-нитрофенола требует больших энергозатрат (технологические особенности реакции нитрования различных ароматических производных рассмотрены ниже в данном разделе).
Азатиоприн (имуран) применяется как иммунодепрессант при трансплантации тканей, при красной волчанке, ревматическом полиартрите. В синтезе этого препарата используют нитрование 1-метил-5-хлоримидазола. Фрагмент ретросинтетического анализа приведен на схеме:
Нитрогруппа содержится в ряде лекарственных препаратов и является фармакофорной. В частности, она имеется в препарате аминитрозол (нитазол), который обладает широким спектром антибактериального действия и применяется для лечения острого и хронического мочеполового трихомониаза у мужчин и женщин.
Метронидазол также применяют при лечении острого и хронического мочеполового трихомониаза у мужчин и женщин, а также лямблиоза. Препарат снижает влечение к алкоголю. Фрагмент ретросинтетического анализа получения субстанции препарата приведен на схеме.
Антибиотик хлорамфеникол (левомицетин) – D-(-)-трео-1-п-нитро-фенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3. Применяют для лечения дизентерии, брюшного тифа, паратифа, бруцеллеза, туляремии, гонореи и других заболеваний. Этот антибиотик вначале был выделен из культуральной жидкости Streptomyces venezuelae, в настоящее время его получают синтетическим путем (рацемат называют синтомицин). Стадии синтеза препарата рассмотрены в разделах данного учебника.
Большая группа антибактериальных средств является производными нитрофурана. Они эффективны в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, а также некоторых крупных вирусов, трихомонад и лямблий.
Из перечисленных примеров видно, что нитрогруппа является фармакофорной, т. е. ее введение в соединение приводит к появлению биологической активности.
Таким образом, реакции нитрования имеют большое значение в синтезе ЛС. Однако нитрование относится к процессам, имеющим химические и технологические особенности, которые необходимо подробно рассмотреть при разработке оптимального метода синтеза целевого соединения.