2.2.1.1. Типы реакций
Реакции нуклеофильного замещения имеют большое разнообразие и в общем виде они представлены в табл. 2.10.
Таблица 2.10
|
Субстрат (электрофил) |
Нуклеофил |
Продукты реакции |
1. |
(R)3C-OH |
H-Hal (F, Cl, Br, J) |
(R)3C-Hal + H2O |
2. |
(R)3C-Hal |
H2O |
(R)3C-OH + HHal |
3. |
(R)3C-Hal |
R`SO3 - |
(R)3C-O-SO2R` + HCl |
4. |
(R)3C-Hal |
R`-OH |
(R)3C-O-R` + HHal |
5. |
(R)3C-OSO2R`` |
R`OH |
(R)3C-O-R` + R``SO3H |
6. |
(R)3C-Hal |
R`-O- (Na+) |
(R)3C-O-R` + NaHal |
7. |
(R)3C-OSO2R`` |
R`-O- (Na+) |
(R)3C-O-R` + R``SO3Na |
8. |
(R)3C-Hal |
R`COO- |
(R)3C-O-OR` Hal- |
9. |
(R)3C-OSO2R`` |
R`COO- |
(R)3C-O-OR` + R``SO3- |
10. |
(R)3C-Hal |
R-SH |
(R)3C-S-R` + HHal |
11. |
(R)3C-OSO2R`` |
R-SH |
(R)3C-S-R` + R``SO3H |
12. |
(R)3C-Hal |
R-S- (Na+) |
(R)3C-S-R` + Hal- |
13. |
(R)3C-OSO2R`` |
R-S- (Na+) |
(R)3C-S-R` + R``SO3- |
14. |
(R)3C-Hal, (R)3C-OH, (R)3C-OSO2R`` |
NH3, R`NH2, (R`)2NH, (R`)3N |
(R)3C-NH2, (R)3C-NHR`, (R)3C-N(R`)2, (R)3C-N+(R`)3 |
15. |
(R)3C-N+(R`)3 |
ОН- |
(R)3C-ОН + N(R`)3 |
16. |
(R)3C-Hal |
NaCN |
(R)3C-CN + NaHal, [(R)3C-N=C:] |
17. |
(R)3C-Hal |
NaSCN |
(R)3C-SCN + NaHal, [(R)3C-NCS] |
18. |
|
R`OH |
R-CH(OH)-CH2-OR` |
19. |
|
R`NH2 |
R-CH(OH)-CH2-NHR` |
20. |
|
R`SH |
R-CH(OH)-CH2-SR` |
21. |
|
R`OH |
R-CH(OR`)-CH2OH |
22. |
|
R`OH |
(R)3C-O-R` + H2O |
23. |
(R)3C-Cl(Br) |
J- |
(R)3C-J + Cl- (Br-) |
24. |
(R)3C-OSO2R` |
Hal- |
(R)3C-Hal + R`SO3- |
25. |
(R)3C-Hal |
|
(R)3CH-(R`)(R``) |
Из табл. 2.10 видно, что при всем разнообразии реакции можно разделить на следующие группы: синтез галогенопроизводных из спиртов; алкилирование спиртов, фенолов, аминов, цианистого и роданистого калия, меркаптопроизводных и СН-кислот.
При рассмотрении методов получения лекарственных средств следует отметить большое количество препаратов, в синтезе которых используются реакции нуклеофильного замещения. В качестве примеров можно привести ряд из них – димедрол, хлорпромазин (аминазин), анальгин, папаверин, барбитураты, фенилэфрин (мезатон), в синтезе которых особенно наглядно видно применение этих реакций. Пунктирной линией выделены фрагменты молекулы, введенные с помощью реакций нуклеофильного замещения.
Препарат димедрол (дифенгидрамин), как ранее уже упоминалось, экранирует Н1-гистаминовые рецепторы и устраняет эффекты гистамина, опосредуемые через этот тип рецепторов. Действие на ЦНС обусловлено блокадой Н3-гистаминовых рецепторов. Применяют дифенгидрамин (димедрол) при различных видах аллергии. Он входит в качестве одной из компонент в средство от морской и воздушной болезни – авиоморин. Препарат хлорпромазин (аминазин, действие рассмотрено в разделе 2.1.6). Препарат анальгин (международное название – метамизол натрия) обладает анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Угнетает активность циклооксигеназы, тем самым снижает уровень свободных радикалов в организме, ингибирует перекисное окисление липидов. Препятствует проведению болевых импульсов, повышает порог болевой чувствительности, увеличивает теплоотдачу. Тонкий механизм болеутоляющего действия неизвестен. Применяют для снятия головной и зубной боли, при коликах, хорее, ревматизме и инфарктах легкого и миокарда, травмах, ожогах и т. д. Препарат папаверин (опийный алкалоид) обладает спазмолитическим и гипотензивным эффектом. Ингибирует фосфодиэстеразу, повышает в клетках концентрацию ц-АМФ и понижает уровень кальция. Применяют для снятия спазма сосудов головного мозга, при лечении стенокардии, эндатериита и колик. Является одной из компонент композиций, например папазола. Еще одной группой препаратов, в синтезе которых используются реакции нуклеофильного замещения, являются снотворные средства ряда производных барбитуровой кислоты (фенобарбитал, нембутал и др.). Они взаимодействуют с мембранами клеток, изменяя их физико-химические свойства, снижают возбудимость нейронов и подавляют сенсорные зоны головного мозга. Вызывают сон, отличающийся от физиологического. В качестве одной из компонент фенобарбитал входит в состав корвалола (валокордина). Препарат нембутал (пентотал натрия) совместно с кофеином вызывает состояние, которое называют «сывороткой правды». Применение барбитуратов несовместимо с приемом алкоголя, т. к. вызывает усиление его действия. Действие фенилэфрина описано в разделе 2.1.1. Подробный синтез препаратов приведен далее.