2.2.3.6. Замещение по механизму anrorc
В реакциях гетероциклических соединений присоединение нуклеофила с образованием -аддукта сопровождается раскрытием цикла и новой циклизацией. Полученный продукт имеет часто то же строение, что и при нормальном нуклеофильном замещении SNAr. По первым буквам последовательных стадий – Addition of Nucleophile, Ring Opening and Ring Closure – ANRORC. Реакции по этому механизму конкурируют с процессом SNAr. Так при взаимодействии 2-бром-4-фенилпиримидина с амидом калия в жидком аммиаке наблюдается образование 2-амино-4-фенилпиримидина. Исходя из структуры конечного продукта, можно предположить, что происходит обычное нуклеофильное замещение галогена на аминогруппу. Однако при изучении этой реакции было обнаружено, что процесс является более сложным:
Механизм превращения доказан с помощью изотопной метки атомов 15N пиримидинового цикла. В конечном продукте до 88 % меченого азота находилось в аминогруппе.
Реакции по типу ANRORC происходят в перегруппировках Димрота и Коста-Сагитуллина. На схеме представлена последняя перегруппировка:
На первой стадии происходит присоединение гидроксид аниона, цикл в -аддукте раскрывается. На последующей стадии происходит новая циклизация с участием альдегида и метиленовой группы. При перегруппировке из производного пиридина образуется нитроанилин.
2.2.3.7. Технологические аспекты проведения реакций, техника безопасности, экология
Синтез лекарственных средств ведут периодическим способом в обычной емкостной аппаратуре. При высокой температуре процессы идут под давлением, поэтому используют автоклавы. Эту аппаратуру устанавливают в отдельном помещении, которое изолируется от основного цеха капитальной стеной. Автоклавы подлежат обязательной проверке и должны выдерживать давление, превышающее таковое в реакции.
Следует избегать прямых контактов персонала с нитрохлорбензолами, которые являются токсичными продуктами. При попадании на кожу их смывают спиртом. Кроме того, галогенпиримидины, дихлорфталазин, дихлорпиридазин и дихлопиразин являются лакриматорами. При попадании их на кожу пораженное место обрабатывают раствором соды. При работе с этими веществами необходимо также тщательно проверять герметичность аппаратуры. Те же меры безопасности предпринимают при работе с оксотрихлоридом фосфора.
Следует отметить, что амид натрия пожаро- и взрывоопасен. Его реакция с водой протекает очень бурно.
Процессы нуклеофильного замещения, как правило, не являются экологически опасными. Использованные растворители следует регенерировать, кубовые остатки направлять на очистку или сжигание.