Предисловие

Производство лекарственных препаратов имеет свои особенности и специфику, которые выделяют эту промышленность в отрасль, объединяющую технологию тонкого органического синтеза, биотехнологию и фармпроизводство. Специфика обусловлена чрезвычайно широкой номенклатурой получаемых веществ. Еще одной особенностью являются высокие требования к чистоте конечного продукта – субстанции препарата. Как правило, содержание основного вещества в субстанции должно быть, за редким исключением, не менее 98 – 99 %. Наличие примесей регламентируется Фармакопейной статьей. Помимо того к самому производству предъявляются высокие требования – оно должно соответствовать международному стандарту GMP.

За последние три года вышли учебники В.Г. Граника «Медицинская химия» и А.Т. Солдатенкова, Н.М. Колядиной, И.В. Шендрика «Основы органической химии лекарственных веществ», в которых широко представлен материал по механизму действия лекарственных веществ, а также приведены схемы синтеза многих из них. При подготовке инженера технолога важны знания принципа получения и механизма действия лекарственных веществ. Однако они являются лишь частью общей подготовки специалиста. Для технолога, работающего на производстве, и для исследователя, который занят поиском новых лекарственных средств либо разработкой методов получения известных препаратов (дженериков) и их внедрением, большое значение имеют знания технологически приемлемых методов получения биологически активных соединений и условий проведения процессов. Далеко не каждый лабораторный метод синтеза может быть реализован в промышленном производстве. Имеются ограничения как по применению растворителей, так и реагентов. При разработке промышленного метода получения лекарственного средства необходимо учитывать цену и доступность сырья, регио- и стереоселективность реакций. Кроме того, инженер должен иметь навыки разработки альтернативного метода синтеза и оценки его эффективности с химической, экологической, технологической и экономической точки зрения. Появление новых видов полупродуктов, реакций и технологических процессов может резко изменить метод получения даже известных препаратов.

Таким образом, мы считали необходимым объединить в одном учебнике общие подходы к получению субстанций лекарственных средств, детальное рассмотрение реакций, с помощью которых синтезируют препараты, а также применение синтетических, полусинтетических и биотехнологических методов их получения. Материал, который рассматривается в учебнике, базируется на знаниях студентов курсов «Органическая химия», «Биохимия» и «Физическая химия». Данный учебник не претендует на полное описание получения всех лекарственных средств, из них были выбраны наиболее типичные.

В первой главе рассмотрены вопросы классификации препаратов, механизма действия некоторых классов лекарственных средств с учетом данных молекулярной биологии, общие принципы разработки плана получения препаратов, теоретические аспекты выбора метода, сырьевая база медицинской промышленности и самые общие принципы составления технологической схемы.

Во второй главе рассмотрены реакции, их механизм, кинетика и использование для синтеза промежуточных продуктов и субстанций лекарственных средств. В главе рассмотрены реакции, их механизм, кинетика и использование для синтеза промежуточных продуктов и субстанций лекарственных средств. В отдельные разделы вынесены реакции электрофильного замещения, нуклеофильного замещения, методы получения фторорганических соединений, реакции солей диазония, окисления, дегидрирования и восстановления кратных связей, конденсации и гетероциклизации. Введен раздел касающийся комбинаторной химии. Реакции свободнорадикального замещения и реакции присоединения рассмотрены в основных раделах. При описании некоторых разделов введены подразделы, в которых описаны синтезы, отличающиеся по механизму от реакций общего раздела, но близкие к нему по реагентам и технологическим параметрам. Так при рассмотрении реакций нитрования ароматических и гетероароматических соединений, приводятся методы получения O- и N-нитросоединений алифатического ряда. В разделе «Галогенирование» кроме реакций получения ароматических галогенопроизводных рассмотрены методы галогенирования альдегидов, кетонов и кислот, а также галогенирование в боковую цепь. В разделе «Реакции нуклеофилов с соединениями, имеющими кратные связи» рассмотрены перегруппировки соединений, которые получены в результате этих реакций, а именно – оксимов, амидов, гидразидов, азидов карбоновых кислот (перегруппировки Бекмана, Гофмана, Курциуса, Лоссена и Шмидта).

В третьей главе приведены методы получения основных биоорганических соединений и препаратов – аминокислот, пептидов, белков, нуклеиновых оснований, нуклеозидов и нуклеотидов, углеводов и полисахаридов, липидов, витаминов, гормонов, а также алкалоидов и синтетических препаратов на их основе. При рассмотрении материалов приводятся методы выделения целевых соединений из природного сырья и продуктов микробиологического производства, а также альтернативные способы получения синтетическим или полусинтетическим путем.

Авторы признательны академику РАН О.Н.Чупахину и профессору Г.В. Авраменко за замечания и ценные советы. А также авторы благодарят канд. хим. наук Г.А. Мокрушину за техническое редактирование рукописи, канд. хим. наук М.А. Миронова и канд. хим. наук Е.В. Садчикову, которые принимали участие при написании разделов 2.8 и 3.6.

Авторы надеются, что учебник будет полезен при обучении студентов, а также аспирантам и исследователям, работающим в области получения лекарственных средств. Учебник может заинтересовать и потенциальных инвесторов, которые могли бы организовать производство некоторых препаратов дженериков.