- •Лекций по курсу «методы получения биологически активных соединений» Электронный вариант на основе учебника: в.С. Мокрушин, г.А. Вавилов
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1
- •Классификация лекарственных средств
- •Действие лекарственных средств на метаболизм живых организмов
- •1.2. Методы поиска новых препаратов
- •1.2.1. Основные этапы создания лекарственных препаратов, подходы к получению и отбору лекарственных средств
- •1.2.2. Разработка плана синтеза
- •1.3. Сырьевая база химико-фармацевтической промышленности
- •1.3.1. Продукты переработки твердого топлива и коксохимического производства
- •1.3.2. Продукты нефтеоргсинтеза
- •1.3.3. Лесохимическое сырье
- •1.3.4. Некоторые продукты многотоннажных производств
- •1.4. Теоретические аспекты выбора метода синтеза
- •1.4.1. Энергетические факторы
- •1.4.2. Классификация реакций
- •1.4.3. Механизм и кинетика реакций
- •1.4.4. Уравнения Гаммета, Тафта
- •1.4.5. Квантово-химические расчеты
- •1.4.6. Выбор растворителя
- •Характеристики растворителей
- •1.5. Разработка технологической схемы производства
- •1.5.1. Категории и типы технологических схем
- •1.5.2. Правила составления и основные требования к технологическим схемам
- •1.5.3. Оформление чертежей технологических схем
- •1.5.4. Типовое оснащение и привязка химического реактора к конкретному производству
- •Глава 2 методы получения промежуточных продуктов и синтетических лекарственных препаратов
- •2.1. Реакции электрофильного замещения
- •2.1.1. Нитрование
- •2.1.1.1. Реакции нитрования в синтезе некоторых лекарственных препаратов
- •2.1.1.2. Химические особенности реакций нитрования, реагенты, механизм
- •2.1.1.3. Нитрование арил и гетариламинов
- •2.1.1.4. Нитрование азотной кислотой
- •2.1.1.5. Технологические аспекты нитрования
- •2.1.1.6. Использование реакции нитрования для получения полупродуктов и лекарственных средств
- •2.1.1.7. Получение нитроэфиров и n-нитросоединений Так же как и при нитровании ароматических соединений, при получении нитроэфиров используют смесь азотной и серной кислот:
- •2.1.2. Нитрозирование
- •2.1.2.1. Механизм нитрозирования, реагенты
- •2.1.2.2. Особенности проведения реакции
- •2.1.2.3. Особенности структуры и свойств нитрозосоединений
- •2.1.2.4. Практика проведения реакции нитрозирования
- •2.1.2.5. Техника безопасности, экология
- •2.1.3. Сульфирование
- •2.1.3.2. Реагенты, использующиеся при проведении реакции сульфирования, механизм реакции
- •2.1.3.3. Особенности сульфирования, побочные реакции
- •2.1.3.4. Влияние температуры
- •2.1.3.5. Сульфирование бензола и его производных
- •2.1.3.6. Сульфирование анилина и его производных
- •2.1.3.8. Сульфирование хлорсульфоновой кислотой
- •2.1.3.9. Техника безопасности, экология
- •2.1.4. Сульфохлорирование
- •2.1.4.1. Химические особенности реакции
- •2.1.4.2. Технологические аспекты сульфохлорирования
- •2.1.4.3. Синтез сульфаниламидных препаратов
- •2.1.4.4. Техника безопасности, экология
- •2.1.5. Введение углеродных остатков в Ароматическое и гетероциклическое ядро
- •2.1.5.1. Реакции с-алкилирования
- •Реагенты, катализаторы. Как отмечалось, реагентами могут быть алкилгалогениды, олефины и спирты:
- •Механизм реакции. При взаимодействии реагента и катализатора быстро образуется карбокатион, его присутствие зафиксировано с помощью спектроскопии ямр:
- •2.1.5.2. Реакции гидроксиалкилирования
- •2.1.5.3. Реакции хлоралкилирования
- •2.1.5.4. Реакции аминоалкилирования
- •2.1.5.5. Реакции с-ацилирования
- •2.1.5.6. Реакции с-формилирования
- •2.1.5.7. Реакция карбоксилирования
- •2.1.5.8. Карбоксилирование алифатических соединений
- •2.1.5.9. Техника безопасности, экология
- •2.1.6. Галогенирование
- •2.1.6.1. Препараты, содержащие в молекуле атомы галогенов
- •2.1.6.2. Реагенты, механизм реакций галогенирования
- •2.1.6.3. Хлорирование ароматических соединений
- •2.1.6.4. Бромирование, иодирование
- •2.1.6.5. Технологические аспекты галогенирования
- •2.1.6.7. Галогенирование альдегидов, кетонов и кислот
- •2.1.6.8. Свободнорадикальное галогенирование
- •Энергия стадий процесса
- •2.1.6.10. Получение галогенамидов
- •2.1.6.11. Окислительное хлорирование
- •2.1.6.12. Меры предосторожности при проведении реакций галогенирования
- •2.1.6.13. Экология
- •2.2. Реакции нуклеофильного замещения
- •Реакции нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода
- •2.2.1.1. Типы реакций
- •Реагенты для проведения реакций алкилирования
- •Механизмы реакций
- •Алкилирование аминов
- •Селективные методы синтеза первичных аминов
- •Селективные методы синтеза вторичных аминов
- •Алкилирование спиртов и фенолов
- •Алкилирование сн кислот
- •Алкилирование гетероциклических соединений
- •Техника безопасности, экология
- •2.2.2. Реакции нуклеофилов с соединениями,
- •2.2.2.1. Обзор реакций, их кинетика и механизм
- •2.2.2.2. Реакции ацилирования
- •2.2.2.3. Реакции нитрилов с нуклеофилами
- •2.2.2.4. Реакции этерификации, получение амидов и гидразидов кислот
- •2.2.2.5. Получение азометинов и гидразонов
- •2.2.2.6. Методы получения первичных аминов с помощью перегруппировок
- •2.2.2.7. Использование реакций в основном органическом синтезе
- •2.2.2.8. Технология, техника безопасности, экология
- •2.2.3. Нуклеофильное замещение в ряду ароматическИх и гетероциклических оединений
- •2.2.3.1. Нуклеофильное замещение по типу sn1
- •2.2.3.2. Ариновое замещение
- •2.2.3.3. Реакции нуклеофилов с ипсо-замещением нуклеофугных групп
- •Получение полупродуктов и лекарственных препаратов. В отсутствие электроноакцепторных заместителей замещение атома хлора происходит при высокой температуре и в присутствии катализатора:
- •2.2.3.4. Нуклеофильное замещение водорода
- •Еще в начале хх в. Было найдено, что реакция хинолина (изохинолина, фенантридина) с хлорангидридами кислот и цианидом натрия дает устойчивые соединения Райсерта (реакция Райсерта):
- •2.2.3.5. Замещение гидроксигрупп
- •2.2.3.6. Замещение по механизму anrorc
- •2.2.3.7. Технологические аспекты проведения реакций, техника безопасности, экология
Глава 1
Общие сведения о лекарственных препаратах.
Подходы к их Разработке и получению
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Классификация лекарственных средств, механизм действия, адреномиметики, адреноблокаторы, ингибиторы гистаминовых рецепторов, антихолинэргические, холинолитические средства, -аминомасляная кислота, фолиевая кислота, ее антиметаболиты, сульфаниламидные препараты, фторхинолоны, антагонисты метаболитов нуклеинового обмена, средства алкилирующие ДНК.
В РФ разрешено к применению в медицинской практике свыше 5000 лекарств. Среди них, как и прежде, имеются природные продукты – настойки и экстракты из продуктов растительного или животного происхождения. Бактериальные препараты – соединения, полученные микробиологическим синтезом, выделенные из культуральной жидкости и дополнительно очищенные от примесей антибиотики. Полусинтетические препараты – химически модифицированные природные вещества. Индивидуальные химические соединения, выделенные из природных продуктов либо полученные с помощью биотехнологических методов. Биоорганические лекарственные средства – метаболиты, витамины, гормоны, ферментные препараты и др. Среди последней группы средств имеются вещества как выделяемые из природных источников, так и полученные чисто синтетическими методами. Большинство препаратов является продуктами тонкого органического синтеза. Препараты подразделяются на группы.
Классификация лекарственных средств
В основном используют две системы классификации лекарственных средств. В первой, приведенной в «Регистре лекарственных средств России», препараты классифицированы по фармакологическим группам.
Вторая система классификации, введенная М.Д. Машковским, близка к первой – по виду воздействия на метаболизм, но каждая из групп разделяется на подгруппы по виду биологического действия. Подгруппы разбиваются на разделы, в которых объединены препараты, близкие по своей химической структуре или по тонкому воздействию на определенные процессы метаболизма.
Основные фармакологические группы (в соответствии с «Регистром»):
вегетотропные средства;
гематотропные средства;
гомеопатические средства;
гормоны и их антагонисты;
иммунотропные средства;
интермедиаты;
метаболики;
нейротропные средства;
ненаркотические анальгетики, включая нестероидные противовоспалительные средства;
органотропные средства;
противомикробные, противопаразитарные и противоглистные
средства, инсектициды, включая репелленты;
противоопухолевые средства;
регенеранты и репаранты;
разные.
Каждая из групп имеет подгруппы, в которые входят препараты, имеющие одинаковый механизм биологического действия, но чаще всего различного химического строения.
Классификация М.Д. Машковского:
1) лекарственные средства, действующие преимущественно на ЦНС (средства для наркоза, снотворные (в т. ч. барбитураты, препараты алифатического ряда и других химических групп), психотропные, транквилизаторы, антидепрессанты; средства, стимулирующие ЦНС, анальгетики и т.д.);
2) лекарственные средства, действующие на периферические нейромедиаторные процессы (антихолинэстеразные препараты, холинолитики, адреномиметические вещества, адреноблокаторы, антигистаминные препараты);
3) средства, действующие на сердечно-сосудистую систему (сердечные гликозиды, антиаритмические, антигипертензивные, спазмолитики);
4) средства, влияющие на процессы обмена веществ (гормоны, витамины, ферментные препараты; стимулирующие метаболитические процессы);
5) иммунокорректоры;
6) противомикробные, противопаразитарные и противовирусные средства (антибиотики, сульфаниламиды, антисептики и др.);
7) средства для лечения злокачественных новообразований (алкилирующие, антиметаболиты, антибиотики и др.);
8) диагностические средства;
9) различные препараты.
Например, по первой системе классификации лекарственные препараты первой фармгруппы (вегетотропные средства), которые будут рассмотрены в данном разделе – адренолитические, адреномиметические, холинолитические, холиномиметические средства. По второй системе классификации это вторая группа – лекарственные средства, действующие на периферические нейромедиаторные процессы. Одно и то же лекарственное средство входит по этим классификациям в разные разделы. Фармацевты и врачи пользуются первой системой. Для химиков ближе вторая, т. к. в каждом из рядов химические свойства веществ более однотипны и отличаются между рядами.