2.1.6.4. Бромирование, иодирование

Если хлорирование широко применяется в промышленности, то бромирование используют только в тех случаях, когда в препарате необходимо иметь атом брома. Это еще в большей степени относится к иодированию. Бром и иод очень дороги, дефицитны и не только в России, но и во всем мире. Основные закономерности бромирования те же, что и хлорирования. Следует учитывать то, что бром менее сильный электрофил, чем хлор. Реакция более селективна ( = - 12), что позволяет использовать ее в производстве 4-бром-о-ксилола, который является промежуточным продуктом в синтезе 4-амино-о-ксилола в одном из методов получения рибофлавина.

Из-за стоимости брома метод дороже, чем производство 3- и 4-ксилидинов из нитроксилолов при их комплексном использовании для получения рибофлавина и мефенаминовой кислоты. В отсутствие комплексного использования сырья бромирование дает лучшие результаты. Казалось бы, вместо бромирования можно использовать хлорирование, однако при этом образуется сложная смесь соединений, т. к. хлорирующие агенты не обеспечивают селективность процесса. Бромирование о-ксилола ведут при температуре от минус 5 до 0 ^оС, количество брома составляет 75 % от расчета. Повышение температуры больше 5 ^оС приводит к образованию примесей дибромксилолов, очистка от которых затруднительна, кроме того, это ведет к перерасходу дорогого брома. Реакционную массу промывают водой, щелочью и водой, бромксилол очищают с помощью вакуумной разгонки.

Оригинальный отечественный противовирусный препарат теброфен содержит в своей молекуле четыре атома брома:

При непосредственном контакте теброфена с вирусом наблюдается вирулицидное действие. Препарат применяют в виде мазей для лечения аденовирусного кератита, герпеса и других кожных заболеваний предполагаемой вирусной природы (опоясывающий лишай, простой пузырьковый и рецидивирующий герпес и др.). Бромирование резорцина дает 2,2΄,4,4΄,6-пентабром-1,3-бензохинон. Его нагревание в бромбензоле при 140 – 145 ^оС приводит к дебромированию и образованию двойной С-С связи между ядрами хинона. При восстановлении последнего соединения дитионитом натрия получают целевой продукт.

Синтез красителя эозин, использующегося в гистологии, осуществляют по представленной схеме:

При синтезе препаратов наиболее рационально использовать в качестве исходных полупродуктов бромбензол и бромтолуол.

Молекулярный иод является очень слабым электрофилом, поэтому иодируют только высокоактивные субстраты – амины и фенолы. В отсутствие электронодонорных заместителей реакция иодирования не идет, т. к. кислоты Льюиса не активируют молекулу иода, в отличие от хлора и брома. В этом случае иодпроизводные получают через соли диазония. В качестве примера можно рассмотреть препараты тироксин и трииодтиронин. Тироксин – природный гормон щитовидной железы, его применение приводит к повышению потребления кислорода, усиливает энергетические процессы, стимулирует рост и дифференцировку тканей, улучшает функционирование нервной и сосудистой системы, усиливает всасывание глюкозы и ее утилизацию. В больших дозах понижает функцию щитовидной железы. Тироксин получают из высушенных, обезжиренных щитовидных желез убойного скота.

Трииодтиронин в 3 – 5 раз более эффективен, его дешевле получать одиннадцатистадийным синтезом. На последней стадии проводят иодирование иодом в слабой соляной кислоте или в уксусной кислоте:

Исходный 3,5-дииодтиронин синтезируют из соответствующего диаминопроизводного (см. раздел 2.4).

Производные иода задерживают прохождение рентгеновских лучей, потому при введении препаратов в кровь на рентгеновском снимке получают четкую картину состояния сосудов. Таким образом, иодпроизводные являются рентгеноконтрастными средствами. Синтез одного из препаратов, триомбраста, представлен на схеме. Иодирование 3,5-диаминобензойной кислоты ведут в слабой соляной кислоте иодистым хлором. В отличие от реакции с иодом, использование этого реагента дает максимальную экономию дефицитного и дорогого иода.

Трииоддиаминобензойную кислоту затем ацилируют уксусным ангидридом в обычных условиях.