2. Алкилирование гетероциклических соединений

Алкилирование гетероциклических соединений можно рассматривать как обычную реакцию, идущую по механизму S_N2. С другой стороны при алкилировании происходит замещение водорода. Атака электрофила идет по пиридиновому атому азота (в азолах) с последующим отщеплением протона. Поэтому механизм реакции можно обозначить как S_E2^’.

В молекулах гетероциклических соединений, среди которых много лекарственных средств, имеются карбонильные, HS- и NH-группы. При алкилировании этих веществ имеются свои особенности. Так при метилировании

антипирина (синтез анальгина) возможно получение N- и О-метильных производных (см. схему). Однако в щелочи целочисленный отрицательный заряд локализован в большей степени на атоме азота и его нуклеофильность существенно выше, поэтому метилирование идет только по атому азота.

Получение О-алкильных производных осуществляют замещением галогена в гетероароматическом ядре азинов и некоторых азолов с алкилатами натрия (см. раздел 2.2.3).

В тех случаях, когда в гетероцикле имеется несколько атомов азота, которые могут вступать в реакцию алкилирования, с помощью различных синтетических приемов, например введением защитной группы, реакцию направляют в нужном направлении. Данный прием используют при получении пиримидиновых и пуриновых нуклеозидов (см. раздел 3.2).

Пуриновые алкалоиды теофиллин, теобромин и кофеин являются метильными производными ксантина (их биологическое действие рассмотрено в разделе 3.7). Теоретически можно предположить, что все они могут быть получены из ксантина. Однако его метилирование приводит к трудноразделимой смеси метилксантинов. Поэтому 1,3-диметилксантин (теофиллин) получают гетероциклизацией (см. раздел 2.7).

Кофеин является 1,3,7-триметилксантином. Этот препарат может быть выделен с помощью экстракции зерен кофе, синтетически его получают из теофиллина. Метилирование теофиллина при 20 – 30 ^оС диметилсульфатом в щелочи дает кофеин практически с количественным выходом:

После окончания процесса реакционную массу подкисляют и кофеин отфильтровывают. Как и в случае антипирина, метилирование по атомам кислорода не наблюдается. В синтезе теобромина (3,9-диметилксантин) аналогично теофиллину циклизацией получают 3-метилксантин. При его метилировании получают смесь теобромина и кофеина. Кофеин легко отделяется экстракцией.

Алкилированием теобромина и теофиллина получают большой ряд лекарственных препаратов (см. раздел 3.7).

При наличии в молекуле гетероцикла меркапто- или тиокарбонильной группы и NH-фрагментов в щелочных средах алкилирование идет только по атому серы. Метилирование 6-меркаптопурина диметилсульфатом дает один продукт – 6-метилтиопурин. В молекуле исходного соединения имеется четыре атома азота, по которым возможно метилирование, и тиокарбонильная группа. При образовании натриевой соли величина отрицательного заряда и коэффициента АО_ВЗМО выше на атоме серы.

При наличии в молекуле гетероцикла нескольких равноценных реакционных центров возможно получение смеси продуктов.