Получение полупродуктов и лекарственных препаратов. В отсутствие электроноакцепторных заместителей замещение атома хлора происходит при высокой температуре и в присутствии катализатора:
Одним из способов промышленного получения фенола и анилина является их синтез из хлорбензола. В настоящее время этот метод широко не используется. В приведенных на схеме процессах выделяется хлористый водород, который является высококоррозионно-активным продуктом, тем более при высокой температуре, а в случае получения фенола еще и в присутствии воды. Поэтому длительная эксплуатация аппаратуры в таких условиях обеспечивается применением сплава хастеллой, что удорожает производство. Лучшие результаты получены с использованием керамической аппаратуры. Однако в качестве растворителя хлорбензол широко применяется в органическом синтезе, и его утилизация представляет трудную экологическую проблему. В качестве способа решения данной проблемы получение из отработанного хлорбензола полезных продуктов становится рентабельным.
До внедрения кумольного метода производства фенола этот важный продукт получали щелочным плавлением бензолсульфокислоты. В настоящее время процесс щелочного плавления используют только в производстве малотоннажных веществ. Так в синтезе препарата неостигмин бромида промежуточный м-диметиламинофенол получают из соответствующей сульфокислоты:
К концентрированному водному раствору натриевой соли диметиламинобензолсульфокислоты (получение см. в разделе 2.1.3) постепенно добавляют NaOH и нагревают до 270 оС. Наблюдается бурное выделение воды, для сохранения подвижности расплава воду частично возвращают через обратный холодильник. После окончания реакции снижают температуру, плав «гасят» – разбавляют водой, реакционную массу передают в другой аппарат и подкисляют до рН 4 – 5, выделяющийся диоксид серы поглощают щелочью, осадок целевого продукта отфильтровывают. Однако при наличии в молекуле гидроксигруппы, реакция затруднена. Так при щелочном плавлении при температуре 330 – 350 оС 4-гидроксибензол-1,3-дисульфокислоты замещается только одна сульфогруппа и образуется 3,4-дигидроксибензолсульфокислота.
После гашения плава и десульфирования в 20 % серной кислоте образуется пирокатехин. Это соединение является исходным продуктом при получении препаратов папаверин и дротаверин. Альтернативным промышленным методом получения пирокатехина является щелочной гидролиз о-хлорфенола.
Ранее 8-гидроксихинолин, который используют в синтезе препарата нитроксалин (о биологическом действии см. раздел 2.1.2), получали конденсацией о-аминофенола с глицерином (см. раздел 2.7) в серной кислоте.
Был разработан способ производства этого продукта, включающий сульфирование дешевого коксохимического хинолина с последующим щелочным плавлением сульфокислоты:
Метод синтеза из о-аминофенола является экологически более чистым. Однако при небольшом тоннаже производства, даже с учетом затрат на природоохранные мероприятия, альтернативная схема более рентабельна.
Наряду с восстановлением нитро- и нитрозогрупп нуклеофильное аминирование в ряду ароматических и гетероциклических соединений является одним из наиболее распространенных способов получения аминопроизводных.
Производство нитроанилинов является крупнотоннажным. Процессы, приведенные на схеме, ведут в автоклавах. Для успешного проведения реакции необходимо использовать пятикратный избыток аммиака. После окончания реакции аммиак стравливают и поглощают водой. Осадок целевого продукта отфильтровывают, к фильтрату добавляют щелочь, аммиак отгоняют и поглощают водой. Раствор аммиака вновь направляют в производство.
В значительно более мягких условиях проводят замещение хлора на аминогруппу в 2,4-динитрохлорбензоле: реакция идет уже при комнатной температуре. В качестве реагента для проявления хроматограмм при обнаружении аминокислот и пептидов используют 2,4-динитрофторбензол, т. к. реакция замещения фтора идет уже при комнатной температуре.
Как отмечалось в разделе 2.1.1, прямое нитрование фенолов не используется из-за бурного течения реакции, значительного осмоления реакционной массы и больших затрат на разделение изомеров. Промышленным методом получения нитрофенолов является замещение галогена на гидроксигруппу. Так при синтезе парацетамола п-нитрофенол получают щелочным гидролизом п-нитрохлорбензола:
Реакцию ведут в автоклаве при интенсивном перемешивании. Применение межфазного катализа позволяет снизить время проведения процесса с 36 до 12 ч. Замещение хлора в 2,4-динитрохлорбензоле на гидроксигруппу идет уже при 100 оС.
При получении фторхинолоновых препаратов один из атомов фтора замещают на пиперазин либо его метильное производное. Полный синтез препаратов приведен в разделе 2.3. Условия реакции приведены на схеме:
Как отмечалось в разделе 2.1.4, схема синтеза сульфапиридазина и сульфалена отличается от обычного метода получения сульфаниламидных препаратов. В этих случаях используют реакции нуклеофильного замещения в гетероциклическом ядре. В молекуле стрептоцида имеется две аминогруппы: одна в ароматическом цикле, вторая в сульфаниламидной группе. Основность первой группы выше, но в присутствии поташа на атоме азота сульфаниламидной группы возникает целочисленный отрицательный заряд, т. к. эта группировка имеет кислый характер. При солеобразовании возрастает нуклеофильность амидной группы и реакция идет региоселективно. Замещение второго атома хлора в пиридазиновом цикле не происходит в связи с тем, что в цикл уже введен электронодонорный заместитель. Замену оставшегося атома хлора на метоксигруппу проводят с метилатом натрия в автоклаве при температуре 130 оС.
В аналогичных условиях ведут синтез сульфалена:
В азинах атом азота (азагруппа) по своему электроноакцепторному эффекту приближается к нитрогруппе, поэтому реакции идут в отсутствие катализатора.
В состав гипотензивного средства адельфан в качестве одного из компонентов входит 1,4-дигидразинофталазин – дигидралазин. Его получают с помощью замещения атома хлора на гидразиногруппу. Взаимодействие дихлорфталазина с таким сильным нуклеофилом, каким является гидразин гидрат, идет в мягких условиях с замещением обоих атомов хлора:
В отсутствие сильных электроноакцепторных заместителей приходится использовать реакцию Ульмана. Так в синтезе мефенаминовой кислоты проводят взаимодействие о-хлорбензойной кислоты с 3-ксилидином в присутствии мелкодисперсного порошка меди:
Мефенаминовая кислота обладает противовоспалительным, жаропонижающим и анальгезирующим действием, стимулирует заживление ран, стимулирует образование интерферона. Угнетает синтез медиаторов воспаления – простагландинов, серотонина, подавляет активность протеаз лизосом. Болеутоляющее действие связано с действием на центральные механизмы болевой чувствительности. Применяют при остром ревматизме, головной боли, невралгии, полиартрите, простудных и лихорадочных заболеваниях, зубной боли и при парадонтозе.
В синтезе хлорпромазина (аминазина) проводят реакцию анилина с 2,4-дихлорбензойной кислотой. Синтез 2-хлорфенотиазина представлен на схеме:
В разделе 2.2.1 отмечалось, что 2,4-диметокси-6-аминопиримидин, который является промежуточным продуктом в синтезе сульфадиметоксина, не удается получить прямым метилированием аминоурацила. Синтез этого вещества осуществляют с применением реакций нуклеофильного замещения:
При замещении оксогрупп на хлор при действии оксотрихлорида фосфора в качестве катализатора используют диметиланилин.
В производстве сульфамонометоксина 4-амино-6-метоксипиримидин является полупродуктом. Более подробно технологические особенности реакций можно рассмотреть на его примере.
Малондиамид, предварительно полученный обработкой малонового эфира водным аммиаком, и формамид кипятят в метанольном растворе метилата натрия 2 ч, при этом образуется 4,6-диоксопиримидин, который выделяют после отгонки метанола и подкисления реакционной массы раствором HCl до рН 3. Высушенный диоксопиримидин смешивают с оксотрихлоридом фосфора, добавляют диметиланилин и смесь кипятят 3,5 ч, после охлаждения до 10 оС реакционную массу выливают в холодную воду, отфильтровывают осадок 4,6-дихлорпиримидина и промывают его водой до нейтральной реакции промывных вод. Далее ведут ступенчатую замену атомов хлора. Вначале обработкой водным раствором аммиака автоклаве при 50 оС получают 4-амино-6-хлорпиримидин. Затем кипячением в течение 7 часов в 10 % растворе едкого натра в безводном метаноле второй атом хлора в положении шесть пиримидинового цикла замещается на метоксигруппу и образуется целевой 4-амино-6-метоксипиримидин. Конечный продукт выделяют отгонкой метанола и охлаждением кубового остатка до 0 – 3 оС. Общий выход составляет лишь 36 % в пересчете на малондиамид. Тем не менее рассмотренный путь синтеза является наиболее оптимальным.