2.1.6.13. Экология

Уходящие из сферы реакции газы (хлороводород и хлор) при малотоннажном производстве поглощают щелочами. В крупнотоннажном производстве их разделяют, хлор возвращают в реакцию, а HCl поглощают водой с получением товарной соляной кислоты. Кубовые остатки, полученные после ректификации или разгонки продуктов галогенирования, содержат полигалогенпроизводные, представляющие серьезную экологическую опасность. Пока единственным методом их обезвреживания является сжигание в печи в токе природного газа с распылением выше факела раствора щелочи. Но и в этом случае возможно образование диоксинов. Необходима разработка методов их квалифицированной переработки с получением полезных или безопасных веществ. Из-за чрезвычайно низкой биоразлагаемости галогенпроизводных и их высокой стойкости к окислению нельзя отходы закачивать в глубокие пласты земли. Через многие годы они могут появиться в совершенно неожиданном месте и вызвать загрязнение среды и отравление живых организмов.

В России для обеззараживания используют хлорирование воды. При утечке в питьевой водоем производных фенола, а также при появлении в воде продуктов разложения сине-зеленых водорослей («цветение воды») необходимо снижать подачу хлора в воду, т. к. хлорпроизводные имеют существенно более высокую токсичность, чем соответствующие С–Н соединения.

2.2. Реакции нуклеофильного замещения

Реакции нуклеофильного замещения широко представлены в синтезе лекарственных средств. Эти процессы являются важнейшими при введении в молекулу в ряду алифатических, ароматических и гетероциклических соединений таких фармакофорных групп, как OH, OAlk, NRR΄, Hal, SH, SR и других. Кроме того, такие реакции используются в синтезе гетероциклических соединений, азометинов, гидразонов и для введения фармакофорных ацильных группировок. Некоторые синтетические возможности реакций этого типа представлены на схеме:

В данном разделе рассмотрены три темы: нуклеофильное замещение у насыщенного атома углерода, реакции нуклеофилов с соединениями, содержащими полярные кратные связи, а также нуклеофильное замещение в ароматическом и гетероциклическом рядах.

1. Реакции нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода

Общая схема реакций, нуклеофилы, электрофилы, нуклеофугные группы. Типы реакций. Алкилирующие реагенты. Асинхронное нуклеофильное замещение, механизм реакции S_N1, побочные реакции, закономерности. Синхронный механизм (S_N2), закономерности, влияние растворителей на механизм процессов, уравнение Свена-Скотта, сила нуклеофила. Алкилирование аминов, реагенты, методы получения первичных, вторичных и третичных аминов, технологические аспекты, синтез многотоннажных продуктов, анальгина, аминазина, фенилэфрина и пуриновых алкалоидов. Алкилирование фенолов и СН-кислот на примере производства анизола и вератрола, получения барбитуратов, папаверина и дротаверина.

В начале данного раздела необходимо рассмотреть терминологию, которая используется при описании реакций. Нуклеофильное замещение у насыщенного атома углерода состоит в замещении нуклеофугной группы Х нуклеофилом Y:

(R)₃-C-X + Y ^- → (R)₃-C-Y + X ^-

Атом углерода электрофила содержит электроноакцепторный заместитель Х, обладающий отрицательным индуктивным эффектом. Нуклеофил Y^- – соединение, содержащее группы с целочисленным отрицательным зарядом или неподеленными парами электронов. Атака нуклеофила на насыщенный атом углерода возможна в том случае, если происходит анионоидный отрыв нуклеофугной группы.

Первостепенную роль играет электроотрицательность атома Х: чем она выше, тем больше частично положительный заряд на атоме углерода электрофила. Группы, обладающие слабым индуктивным эффектом, такие как О-, -S-, -N<, могут быть замещены нуклеофилом, если их дополнительно активировать. Например, для замещения гидроксигруппы в спиртах на нуклеофил необходимо ее протонирование либо получение из спирта эфиров с серной или арилсульфокислотой – (R)₃C-O-SO₂-O-C(R)₃ , (R)₃C-O-SO₂-Ar. Широко используещееся получение галогеналкилов из спиртов с помощью взаимодействия с SOCl₂; PCl₃; PBr₃; PCl₅ также идет через стадию активации – образование эфиров типа: (R)₃C-O-SOCl, (R)₃C-O-PCl₂ или (R)₃C-O-PCl₄.

Амины являются нуклеофилами. Для замещения атома азота в алкильном остатке необходимо превратить аминогруппу в тетраалкил(арилалкил)- аммониевую, при этом существенно возрастает отрицательный индуктивный эффект (-I эффект). Однако при действии нуклеофила могут протекать и реакции элиминирования алкильного остатка.

Если атом кислорода или N-R группа находятся в напряженном трехчленном цикле (в оксиранах, т. е. оксидах олефинов, или в этилениминах), то благодаря действию гетероатомов атака нуклеофила также идет в мягких условиях.

Направление атаки нуклеофила зависит от электронного характера заместителей в трехчленном цикле и от условий проведения процесса.

В кетонах и производных карбоновых кислот галоген, находящийся в -положении к карбонилу, также легко замещается нуклеофилом, поскольку карбонильная группа имеет сильный -I эффект. При наличии у атома углерода электрофила нескольких атомов галогена их замещение затруднено из-за взаимного перекрывания орбиталей атомов галогена.

Как уже отмечалось в разделе 1.4.6, в реакциях этого типа большое влияние на ход процесса оказывает растворитель. Действие различных растворителей подробно будет рассмотрено в данном разделе при обсуждении механизма реакций.