2.2.3.4. Нуклеофильное замещение водорода

Недостатком рассмотренных реакций ипсо-замещения групп (S_N^ipsoAr, S_NAr) является то, что для введения в цикл нужной группировки необходимо провести одну или несколько реакций с электрофильными агентами. Только затем один из заместителей обменять на нуклеофил. Весьма привлекательно, подобно реакциям электрофильного замещения, напрямую ввести нуклеофил с отщеплением атома водорода. Но при взаимодействии с электрофильной частицей водород отщепляется в виде протона. В случае реакции с нуклеофилом водород формально должен уходить в виде гидрид аниона. Следовательно, для прямого нуклеофильного замещения водорода необходимо дополнительно использовать акцептор электронов, тогда будет отщепляться протон и два электрона, а акцептор будет восстанавливаться. По классификации эти реакции следует обозначить как S_N^HAr или сокращенно S_N^H, т. к. превращение может происходить только в ароматических соединениях. В настоящее время накоплен большой материал, показывающий, что реакции S_N^H не являются чем-то экзотическим или неожиданным.

Классическим примером такого превращения является реакция Чичибабина:

Пиридин при взаимодействии с амидом натрия в ксилоле или диметиланилине дает 2-аминопиридин. Реакцию можно проводить в других инертных растворителях. В жидком аммиаке процесс идет в гомогенной фазе при температуре минус 33 ^оС. Использование амида натрия позволяет удалить водород из -аддукта в виде Н₂. При занятых в пиридине -положениях образуется производное 4-аминопиридина. Помимо пиридина в реакцию вступают хинолин и его производные, изохинолин, 1-замещенные бензимидазола и производные бензотиазола.

Азины в жидком аммиаке образуют -аддукты, окисление которых перманганатом калия приводит к образованию аминопроизводных. Например 2-метилтио-5-нитропиримидин при взаимодействии с аммиаком при - 40 ^оС дает 2-метилтио-5-нитро-6-аминопиримидин.

Несмотря на наличие в молекуле двух легко уходящих нуклеофугных групп – метилтио- и нитрогруппы, образуется при кинетическом контроле ^Н-аддукт (аддукт Сервиса), окисление которого приводит к аминопроизводному. Аналогично реагируют производные хинолина, триазина, птеридина и тетразина.

Выход аминопроизводных в зависимости от типа активированного гетероцикла колеблется от 30 до 80 %.

Активированные азины, в частности четвертичные соли, при взаимодействии с аммиаком, первичными и вторичными аминами при комнатной температуре образуют аминодигидропроизводные. Например, четвертичные соли феназина в реакции с аминами дают ^Н-аддукт, который превращается в стабильный дигидрофеназин. Окисление последнего кислородом воздуха приводит к четвертичной соли аминофеназина.

Аналогично идет реакция и с производными фенотиазина и феноксазина:

Подобно аминам реагируют и СН-кислоты. Четвертичные соли акридина, как было обнаружено О.Н. Чупахиным, реагируют даже с такими слабыми С-нуклеофилами, как производные анилина:

Промежуточный ^Н-аддукт был выделен, строение его доказано. Данная работа положила начало циклу систематических исследований реакций нуклеофильного замещения водорода в ряду гетероциклов.

Как отмечалось в разделе 2.1.1, при получении нитробензола из бензола образуется примесь нитрофенолов. Наиболее вероятно, что это является результатом радикальной реакции. Идея прямого получения нитрофенолов из нитробензола с помощью реакции нуклеофильного замещения водорода весьма привлекательна.

По патентным данным при взаимодействие нитробензола с мелкодисперсным КОН в диметоксиэтане в присутствии 18-краун-6-эфира и окислении -аддукта кислородом воздуха с высоким выходом образуются нитрофенолы:

Краун-эфир хорошо комплексует ионы калия. Реакционная способность гидроксид аниона возрастает и реакция идет уже при 60 – 70 ^оС, выход нитрофенолов составляет 90 – 95 %. Однако нет данных о том, что этот оригинальный метод используется в промышленности. Синтез краун-эфиров и их свойства рассмотрены в разделе 2.7.

Для п-замещенных производных нитробензола при взаимодействии их с порошком КОН и пропускании воздуха показана возможность получения соответствующих нитрофенолов:

Когда X = F, NO₂, идет ипсо-замещение этих групп с образованием 4-нитрофенола. Это хорошо иллюстрирует тот факт, что увеличение скорости образование -аддукта Джексона-Мейзенгеймера (см. раздел 2.2.3.3) приводит к протеканию реакции S_N^ipsoAr, а не S_N^H.

Проведение реакции в жидком аммиаке с использованием в качестве окислителя гидроперекиси кумола дает производные 4-нитрофенола, независимо от характера заместителя Х. Выход нитрофенолов составляет 70 – 90 %.

По всей вероятности, в предыдущем примере реакции S_N^H лимитирующей стадией процесса является окисление ^Н-аддукта. Введение в реакционную массу окислителя приводит к преимущественному превращению по механизму S_N^H. Метод также пока не нашел применения в промышленности.

Аналогично замещению водорода на аминогруппу в гетероциклах, хиноны стабилизируют ^Н-аддукт после атаки аниона. Так в реакции Тиле-Винтера в кислой среде образуется триацетилгидроксибензол:

Первой стадией процесса является протонирование бензохинона, положительный заряд делокализован между атомом кислорода и углерода цикла. Ацетат анион атакует реакционный центр с образованием -аддукта. Перенос протона из аддукта на атом кислорода хинона приводит к ароматизации цикла. При избытке уксусного ангидрида происходит ацилирование фенольных групп. Триацетильное производное с помощью кислого гидролиза превращают в 1,2,4-тригидроксибензол.

В промышленном синтезе стойкого кубового красителя ализарина (1,2-дигидроксиантрахинона) также наблюдается прямое гидроксилирование. При щелочном плавлении антрахинон-2-сульфокислоты при 280 ^оС вначале получается 2-гидроксиантрахинон. Наличие хиноидной структуры облегчает атаку гидроксид аниона. Образуется тетранатриевая соль тетрагидроксиантрацена, окисление которой с последующим подкислением дает ализарин.

Получение некоторых красителей антрахинонового ряда включает реакцию замещения водорода гидроксид анионом.

Разработана новая безотходная технология получения п-нитроанилина:

При взаимодействии бензамида, нитробензола, аммиака и кислорода в одну стадию получают п-нитроанилин.

Викариозное нуклеофильное замещение. Во многих случаях прямое введение нуклеофила идет по так называемому типу реакций викариозного замещения водорода (викарий – помощник пастора). Нуклеофил содержит группировку, которая отщепляется и уносит с собой протон из ^Н-аддукта

При замещении водорода в производных 2,4-динитробензола с двумя молекулами гидроксиламина в этилате натрия образуется аддукт, при разложении которого отщепляются две молекулы воды. При этом получают производные 3,5-диамино-2,4-динитробензола. Ароматизация ^Н-аддукта происходит за счет переноса протона к атому азота при одновременном отщеплении гидроксид аниона (ОН – викариозная группа).

Хорошим аминирующим агентом является N-аминотриазол:

При взаимодействии 3-замещенных производных нитробензола с этим соединением в ДМСО в присутствии третбутилата калия при 20 – 30 ^оС получены производные нитроанилина. Анионный -аддукт ароматизируется за счет отщепления триазолат аниона и передачи протона к атому азота. Выход целевых продуктов составляет 70 – 90 %.