2.1.4.1. Химические особенности реакции
Реакция сульфохлорирования идет в две стадии, первая из которых – сульфирование. При этом частично образуется и сульфохлорид. Вторая стадия включает в себя обмен гидроксигруппы сульфокислоты на атом хлора с ХСК:
Таким образом, формально можно записать следующее уравнение:
Вторая реакция обратима, поэтому для сдвига реакции вправо необходимо использовать 5 – 5,5 кратный избыток хлорсульфоновой кислоты.
Общим методом синтеза сульфаниламидных препаратов является амидирование ацилбензолсульфонилхлорида. Для синтеза этого соединения ведут сульфохлорирование ациланилида. Для проведения реакции необходимо использовать ациланилид из-за того, что в растворе ХСК, в отличие от раствора в апротонном растворителе, анилин протонирован на 100 %, как и в серной кислоте. Выбор защитной ацильной группы обусловлен экономическими причинами. По сравнению с ацет-, форманилидом или фенилуретаном существенно дешевле использовать фенилуретилан, который синтезируют из анилина и метилового эфира хлоругольной кислоты.
Реакцию сульфохлорирования используют в синтезе препарата гидрохлоротиазид (гипотиазид). Это лекарственное средство обладает гипотензивным и диуретическим эффектом, входит в состав комбинированного эффективного гипотензивного препарата капозид. Первый компонент каптоприл подавляет образование ангиотензина II и устраняет его суживающее действие на кровеносные сосуды. Второй компонент – гидрохлоротиазид за счет своего диуретического действия вымывает ионы натрия из сосудистой стенки. Синтез препарата приведен на схеме:
При сульфохлорировании м-хлоранилина применяют восьмикратный мольный избыток кислоты, т. к. необходимо ввести две сульфохлоридные группы. Следует отметить, что, в отличие от синтеза фенилуретилансульфохлорида (ФУРСХ), аминогруппу в хлоранилине не защищают, т. к. ее основность ниже, чем в анилине, и в растворе хлорсульфоновой кислоты имеется незначительная концентрация основания. Благодаря наличию равновесия между солью и основанием реакция идет в о- и п-положения к аминогруппе. Для предотвращения гидролиза сульфохлоридных групп в конце процесса добавляют хлористый тионил или хлорид натрия. Сульфохлорид быстро отфильтровывают и пасту передают на амидирование. Циклизацию ведут в 37 % формалине.
Препарат пантоцид получают из п-толуолсульфохлорида. Из о-изомера синтезируют сахарин, являющийся классическим подсластителем. При сульфохлорировании толуола при температуре 0…5 оС преимущественно образуется о-изомер, при 60 – 70 оС с добавкой NaCl получают до 80 % п-изомера. Разделение изомеров осуществляют ректификацией. Итак, можно целенаправленно получать один из изомеров. Хлорамин Б применяют в качестве дезинфицирующего средства, производят его из бензолсульфаниламида.
2.1.4.2. Технологические аспекты сульфохлорирования
Получение ФУРСХ ведут периодическим или непрерывным способом. Тепловой эффект реакции невысокий (43 кДж/моль). Сульфохлорирование фенилуретилана проводят при температуре 30 – 40 оС, количество ХСК составляет 5 – 5,5 моль на 1 моль фенилуретилана. В результате реакции выделяется газообразный HCl, поэтому сульфуратор должен быть эмалированным (стальным или чугунным), линия отвода HCl обычно выполнена из стекла или поливинилхлорида. Перед началом проведения процесса осматривают аппаратуру, проверяют на отсутствие влаги в аппарате и целостность эмали. Загрузка фенилуретилана осуществляется шнековым питателем из закрытого бункера в предварительно залитую из мерника хлорсульфоновую кислоту. По окончании реакции, которое определяют по отсутствию исходного продукта в пробе, реакционную массу передавливают в сборник. Состав массы – 26 % ФУРСХ, 51 % ХСК и 15 % серной кислоты.
Наиболее сложным технологическим процессом является выделение ФУСРХ. Сульфохлориды нерастворимы в разбавленных кислотах, поэтому для их выделения реакционную массу после проведения сульфохлорирования выливают на воду. Однако тепловой эффект реакции ХСК с водой с получением серной кислоты и HCl составляет 192,2 кДж/моль, при этом возможен побочный процесс – гидролиз ФУРСХ до сульфокислоты:
Эти факторы определяют технологию производства. Разложение проводят в каскаде из двух реакторов. Из сборника реакционную массу с помощью погружного насоса передают в первый реактор на воду. Температура процесса не должна превышать 25 оС. Для этого проводят охлаждение реактора рассолом через рубашку и раствор ФУРСХ в кислотах разбрызгивают через форсунку с невысокой скоростью при эффективном размешивании массы в аппарате. Количество воды подбирают так, чтобы концентрация серной кислоты составляла 89 – 90 % для наиболее полного удаления газообразного HCl. Полученный раствор медленно сливают во второй реактор на воду. Условия разбавления те же: температура не выше 25 оС, эффективное размешивание и охлаждение. В конце процесса концентрация серной кислоты в реакционной массе составляет 60 – 70 %, при этом наблюдается наиболее полное выделение сульфохлорида. Суспензию фильтруют на закрытом нутч-фильтре, выложенном кислотостойкой керамической плиткой, промывают водой. Полученную пасту передают на стадию амидирования. При получении 1 т ФУРСХ расходуется при разложении 1,4 т воды и около 1 т воды на промывку, образуется около 4 т 65 % серной кислоты и около 1 т газообразного HCl. Разработана технология, которая позволяет снизить водопотребление. Разложение реакционной массы осуществляется за счет того, что ее выливают на 40 – 50 % серную кислоту. Тогда существенно снижается тепловыделение на этой стадии и улучшается качество целевого продукта. Однако имеется острая проблема утилизации разбавленной серной кислоты. Была предпринята попытка совмещения производства ФУРСХ с получением алкилсульфатов – СnH(2n+1)О-SO3Na. Разложение реакционной массы после завершения сульфохлорирования проводили с помощью взаимодействия оставшейся хлорсульфоновой кислоты с додециловым спиртом (n = 12).
HOSO2Cl + C12H25OH = HOSO2-O-C12H25
CH3OOC-NH-Ph-SO2Cl + C12H25OH = CH3OOC-NH-Ph-SO2- O-C12H25
Опыт оказалсяь неудачным из-за того, что целевой продукт наряду с додецилфенилсульфатом содержал примесь фенилуретилан-4-О-додецил-сульфата. Еще одна разработка по снижению количества отходов также не дала положительных результатов. Проводили сульфирование фенилуретилана олеумом и после завершения процесса добавляли оксотрихлорид фосфора. Но и в этом случае качество полученного ФУРСХ не отвечало техническим условиям.
Выделяющийся в процессе синтеза ФУРСХ газообразный HCl либо направляют на другое производство, либо поглощают водой с получением чистой соляной кислоты. По коммуникациям, выполненным из стекла или поливинилхлорида, HCl поступает в сборник, выполняющий функцию демпфера, и далее в углеграфитовый теплообменник типа «Коробон», в который противотоком поступает 11 % соляная кислота. На выходе получают 25 – 30 % кислоту. Не поглотившийся HCl поступает в каскад из двух абсорберов. Последний орошается водой, а первый раствором слабой соляной кислоты из последнего абсорбера, вытекающая из него 11 % соляная кислота направляется в сборник и далее – на укрепление в теплообменник. Вся аппаратура выполнена из стекла или поливинилхлорида, т. к. слабая соляная кислота высококоррозионноактивна.
Помимо сульфохлорирования в медицинской промышленности для получения сульфохлоридов используется и окислительное хлорирование дисульфидов, например, в синтезе препарата диакарб. Препарат избирательно угнетает активность карбоангидразы – фермента, участвующего в гидратации и дегидратации углекислого газа. Применение диакарба в качестве диуретика показано при отеках на почве сердечно-легочной недостаточности, когда необходимо понизить содержание CO2 в крови. Его применяют при лечении глаукомы, а также эпилепсии. Подробно получение данного ЛС описано в разделе 2.7. Фрагмент синтеза приведен на схеме:
Окислительное хлорирование проводят при пониженной температуре в эмалированной аппаратуре. Осадок сульфохлорида отфильтровывают и пасту без сушки направляют на стадию амидирования.