2.1.2.1. Механизм нитрозирования, реагенты

Нитрозирование относится к обычным реакциям электрофильного замещения. Электрофильным реагентом является катион нитрозония. Лимитирующая стадия процесса нитрозирования – отрыв протона от -аддукта. При N-нитрозировании медленной стадией также является отрыв протона от нитрозоаммониевого катиона.

Для проведения реакции используют следующие реагенты:

1. NaNO₂ и HCl или HBr в концентрациях от 10 до 36 %;

2. NaNO₂ и H₂SO₄ также различной концентрации, в зависимости от свойств субстрата;

3. Alk-O-NO в кислой среде в органическом растворителе.

В обычных условиях (нитрит натрия в кислоте) образование нитрозоний катиона происходит по следующей схеме:

Строгий кинетический анализ из-за сложного равновесия между HONO и NO⁺ не дает удовлетворительных результатов. Эмпирические закономерности показывают, что если не удается проведение реакции с высоким выходом целевого продукта в разбавленной HCl, то необходимо повысить ее концентрацию. Если это не помогает, то следует добавить KBr, т. к. реакционная способность нитрозилбромида выше, чем нитрозилхлорида. Наиболее активным нитрозирующим агентом является нитрозилсерная кислота, которую готовят отдельно – растворяют NaNO₂ в концентрированной серной кислоте при 70 ^оС. Алкилнитриты в промышленности стараются не использовать в связи с их высокой пожароопасностью и высокой токсичностью. Рекомендуется использовать количество NaNO₂, близкое к эквимолекулярному, либо с незначительным избытком. Большой избыток этого реагента приводит к чрезмерному выделению оксидов азота NO и NO₂, а также протеканию побочных процессов.

Классическим примером одного из побочных процессов является нитрозирование п-фенолсульфокислоты четырехкратным мольным избытком нитрита натрия. Образующееся нитрозосоединение дает 4-сульфо-о-хинондиазид.

2.1.2.2. Особенности проведения реакции

Нитрозирование является реакцией электрофильного замещения. В отличие от нитрования, нитрозирование имеет существенные ограничения по структуре субстрата. Агентом в реакции является катион нитрозония – NO⁺, существенно более слабый электрофил, чем катион нитрония. В связи с этим региоселективность процесса выше, чем при нитровании. Однако если в молекуле ароматического или гетероциклического соединения имеются слабые электронодонорные заместители, такие как CH₃, Alk, OCH₃, OAlk, а тем более электроноакцепторные – NO₂, CF₃, NO, COOAlk, COAlk, Hal (Cl, Br, I, F), то реакция в обычных условиях не идет. Нитрозобензол получают окислением анилина перманганатом калия в присутствии формалина в серной кислоте. И только при наличии таких сильных электронодонорных групп, как OH, NH₂, NHAlk, NHAr, N(Alk)₂, в мягких условиях может быть осуществлена реакция нитрозирования. Повторное прямое нитрозирование во всех изученных случаях провести не удается, т. к. нитрозогруппа является электроноакцепторным заместителем. Даже при наличии электронодонорных заместителей имеются ограничения. Так, в том случае, если в молекуле субстрата реакции имеется первичная аминогруппа, за редким исключением идет реакция диазотирования.

Прямое С-нитрозирование первичных аминов удалось осуществить добавлением амина к охлажденному раствору NaNO₂ в концентрированной серной кислоте без доступа влаги. В качестве продуктов реакции всегда образовывались п-нитрозоанилины. Так были получены 4-нитрозопроизводные 1-нафтиламина и его 2-, 6-, 7- и 8-моносульфокислот, а в бензольном ряду – нитрозопроизводные м-анизидина и м-толуидина.

Если в молекуле субстрата имеется вторичная аминогруппа, то в первую очередь образуется N-нитрозосоединение. Это обусловлено тем, что на атоме азота заряд выше, чем на атомах углерода цикла. При действии кислот на образующееся соединение происходит перегруппировка с получением С-нитрозопродукта (реакция Фишера-Хеппа). Реакцию используют для получения п-нитрозоалкиланилинов нитрозированием N-моноалкиланилинов.

Вначале образуются N-нитрозоалкиланилины, а при действии на них кислоты выделяют целевые продукты. Следует отметить, что лучшие результаты получены при использовании соляной кислоты. На первой стадии перегруппировки происходит денитрозирование, а затем образующийся из NO⁺ и Cl^- нитрозилхлорид атакует атом углерода в п-положение цикла.

Способность нитрозоний катиона атаковать атомы азота используют при синтезе нитрозоалкилмочевины и ее производных, которые далее могут расщепляться по следующей схеме:

Реакция нитрозирования идет также и с СН-кислотами:

При растворении СН-кислоты в щелочи на атоме углерода, связанном с электроноакцепторными группами, возникает отрицательный заряд. При добавлении в реакционную массу кислоты вновь образуется СН-кислота. Однако имеется ионизированная форма с очень малой концентрацией, а ее реакционная способность достаточно велика. Это позволяет успешно провести нитрозирование.

Нитрозирование спиртов дает алкилнитриты, использующиеся в качестве нитрозирующих средств. Одним из первых препаратов, который начали применять для расширения коронарных сосудов, был изоамилнитрит (амилнитрит).

В настоящее время из-за выраженного побочного действия как антиангинальное средство он не используется. Однако этот препарат является антидотом при отравлениях синильной кислотой.