- •Лекций по курсу «методы получения биологически активных соединений» Электронный вариант на основе учебника: в.С. Мокрушин, г.А. Вавилов
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1
- •Классификация лекарственных средств
- •Действие лекарственных средств на метаболизм живых организмов
- •1.2. Методы поиска новых препаратов
- •1.2.1. Основные этапы создания лекарственных препаратов, подходы к получению и отбору лекарственных средств
- •1.2.2. Разработка плана синтеза
- •1.3. Сырьевая база химико-фармацевтической промышленности
- •1.3.1. Продукты переработки твердого топлива и коксохимического производства
- •1.3.2. Продукты нефтеоргсинтеза
- •1.3.3. Лесохимическое сырье
- •1.3.4. Некоторые продукты многотоннажных производств
- •1.4. Теоретические аспекты выбора метода синтеза
- •1.4.1. Энергетические факторы
- •1.4.2. Классификация реакций
- •1.4.3. Механизм и кинетика реакций
- •1.4.4. Уравнения Гаммета, Тафта
- •1.4.5. Квантово-химические расчеты
- •1.4.6. Выбор растворителя
- •Характеристики растворителей
- •1.5. Разработка технологической схемы производства
- •1.5.1. Категории и типы технологических схем
- •1.5.2. Правила составления и основные требования к технологическим схемам
- •1.5.3. Оформление чертежей технологических схем
- •1.5.4. Типовое оснащение и привязка химического реактора к конкретному производству
- •Глава 2 методы получения промежуточных продуктов и синтетических лекарственных препаратов
- •2.1. Реакции электрофильного замещения
- •2.1.1. Нитрование
- •2.1.1.1. Реакции нитрования в синтезе некоторых лекарственных препаратов
- •2.1.1.2. Химические особенности реакций нитрования, реагенты, механизм
- •2.1.1.3. Нитрование арил и гетариламинов
- •2.1.1.4. Нитрование азотной кислотой
- •2.1.1.5. Технологические аспекты нитрования
- •2.1.1.6. Использование реакции нитрования для получения полупродуктов и лекарственных средств
- •2.1.1.7. Получение нитроэфиров и n-нитросоединений Так же как и при нитровании ароматических соединений, при получении нитроэфиров используют смесь азотной и серной кислот:
- •2.1.2. Нитрозирование
- •2.1.2.1. Механизм нитрозирования, реагенты
- •2.1.2.2. Особенности проведения реакции
- •2.1.2.3. Особенности структуры и свойств нитрозосоединений
- •2.1.2.4. Практика проведения реакции нитрозирования
- •2.1.2.5. Техника безопасности, экология
- •2.1.3. Сульфирование
- •2.1.3.2. Реагенты, использующиеся при проведении реакции сульфирования, механизм реакции
- •2.1.3.3. Особенности сульфирования, побочные реакции
- •2.1.3.4. Влияние температуры
- •2.1.3.5. Сульфирование бензола и его производных
- •2.1.3.6. Сульфирование анилина и его производных
- •2.1.3.8. Сульфирование хлорсульфоновой кислотой
- •2.1.3.9. Техника безопасности, экология
- •2.1.4. Сульфохлорирование
- •2.1.4.1. Химические особенности реакции
- •2.1.4.2. Технологические аспекты сульфохлорирования
- •2.1.4.3. Синтез сульфаниламидных препаратов
- •2.1.4.4. Техника безопасности, экология
- •2.1.5. Введение углеродных остатков в Ароматическое и гетероциклическое ядро
- •2.1.5.1. Реакции с-алкилирования
- •Реагенты, катализаторы. Как отмечалось, реагентами могут быть алкилгалогениды, олефины и спирты:
- •Механизм реакции. При взаимодействии реагента и катализатора быстро образуется карбокатион, его присутствие зафиксировано с помощью спектроскопии ямр:
- •2.1.5.2. Реакции гидроксиалкилирования
- •2.1.5.3. Реакции хлоралкилирования
- •2.1.5.4. Реакции аминоалкилирования
- •2.1.5.5. Реакции с-ацилирования
- •2.1.5.6. Реакции с-формилирования
- •2.1.5.7. Реакция карбоксилирования
- •2.1.5.8. Карбоксилирование алифатических соединений
- •2.1.5.9. Техника безопасности, экология
- •2.1.6. Галогенирование
- •2.1.6.1. Препараты, содержащие в молекуле атомы галогенов
- •2.1.6.2. Реагенты, механизм реакций галогенирования
- •2.1.6.3. Хлорирование ароматических соединений
- •2.1.6.4. Бромирование, иодирование
- •2.1.6.5. Технологические аспекты галогенирования
- •2.1.6.7. Галогенирование альдегидов, кетонов и кислот
- •2.1.6.8. Свободнорадикальное галогенирование
- •Энергия стадий процесса
- •2.1.6.10. Получение галогенамидов
- •2.1.6.11. Окислительное хлорирование
- •2.1.6.12. Меры предосторожности при проведении реакций галогенирования
- •2.1.6.13. Экология
- •2.2. Реакции нуклеофильного замещения
- •Реакции нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода
- •2.2.1.1. Типы реакций
- •Реагенты для проведения реакций алкилирования
- •Механизмы реакций
- •Алкилирование аминов
- •Селективные методы синтеза первичных аминов
- •Селективные методы синтеза вторичных аминов
- •Алкилирование спиртов и фенолов
- •Алкилирование сн кислот
- •Алкилирование гетероциклических соединений
- •Техника безопасности, экология
- •2.2.2. Реакции нуклеофилов с соединениями,
- •2.2.2.1. Обзор реакций, их кинетика и механизм
- •2.2.2.2. Реакции ацилирования
- •2.2.2.3. Реакции нитрилов с нуклеофилами
- •2.2.2.4. Реакции этерификации, получение амидов и гидразидов кислот
- •2.2.2.5. Получение азометинов и гидразонов
- •2.2.2.6. Методы получения первичных аминов с помощью перегруппировок
- •2.2.2.7. Использование реакций в основном органическом синтезе
- •2.2.2.8. Технология, техника безопасности, экология
- •2.2.3. Нуклеофильное замещение в ряду ароматическИх и гетероциклических оединений
- •2.2.3.1. Нуклеофильное замещение по типу sn1
- •2.2.3.2. Ариновое замещение
- •2.2.3.3. Реакции нуклеофилов с ипсо-замещением нуклеофугных групп
- •Получение полупродуктов и лекарственных препаратов. В отсутствие электроноакцепторных заместителей замещение атома хлора происходит при высокой температуре и в присутствии катализатора:
- •2.2.3.4. Нуклеофильное замещение водорода
- •Еще в начале хх в. Было найдено, что реакция хинолина (изохинолина, фенантридина) с хлорангидридами кислот и цианидом натрия дает устойчивые соединения Райсерта (реакция Райсерта):
- •2.2.3.5. Замещение гидроксигрупп
- •2.2.3.6. Замещение по механизму anrorc
- •2.2.3.7. Технологические аспекты проведения реакций, техника безопасности, экология
2.1.3.8. Сульфирование хлорсульфоновой кислотой
Хлорсульфоновая кислота (ХСК) является одним из сульфирующих агентов. Использование ХСК в апротонных растворителях приводит к результатам, отличающимся от сульфирования серной кислотой или олеумом. Так, при взаимодействии анилина, N-алкиланилинов с эквимолекулярным количеством ХСК в о-дихлорбензоле при 130 – 140 оС образуются в основном п-сульфокислоты, с N,N-диалкиланилинами при 50 – 80 оС п-изомер получен с 90 % выходом. Недостатком сульфирования с помощью ХСК является то, что в процессе реакции выделяется хлористый водород. Кроме того, ХСК дороже серной кислоты и олеума. Однако в промышленном синтезе ХСК используется в основном для получения сульфохлоридов.
2.1.3.9. Техника безопасности, экология
При организации производства продуктов, в синтезе которых используется сульфирование, необходимо уделять большое внимание вопросам охраны труда. Многие из исходных веществ токсичны и пожароопасны. Концентрированная серная кислота и олеум при попадании на кожу вызывают тяжелые химические ожоги. Поэтому вся аппаратура должна быть выполнена в пожаробезопасном исполнении и хорошо герметизирована. Участок производства снабжается местной вытяжной вентиляцией и душевой комнатой. При попадании на кожу серной кислоты необходимо вымыть пораженное место сильной струей воды и раствором соды. Спецодежда должна быть изготовлена из сукна, т. к. шерсть мало разрушается при попадании кислот. При проектировании необходимо предусмотреть максимальную механизацию, автоматизацию производства и полное обеспечение современной контрольной и измерительной аппаратурой. При загрузке кислот в мерники используют погружные насосы, мерник снабжают линией перелива.
Наиболее сложной экологической проблемой является утилизация отработанной серной кислоты. Для ее решения необходима разработка принципиально новых химических решений. Одним из вариантов утилизации отработанной кислоты может служить совмещение производства сульфокислот с получением серной кислоты. Однако и в этом случае должны быть разработаны способы очистки отработанной кислоты от примесей органических соединений.
2.1.4. Сульфохлорирование
Реакции сульфохлорирования, препараты, закономерности, технологические аспекты проведения процесса, получение сульфаниламидных препаратов.
Реакции сульфохлорирования широко используются для получения лекарственных средств. Формулы основных лекарственных препаратов приведены в табл.2.7:
Таблица 2.7
T50*, ч |
R1 = H, R= |
Название |
Порядок приема |
5-8 |
Н |
Стрептоцид |
Не используется |
10 |
|
Норсульфазол |
Используется в ветеринарии |
10 |
|
Сульфадимезин |
Используется в ветеринарии |
12 |
|
Сульгин |
Лечение кишечных инфекций |
10 |
|
Уросульфан |
Лечение инфекций мочевых путей |
ПРОЛОНГИ |
|||
24 |
|
Сульфадиметоксин |
1-й день 1,5 – 2 г в 1 прием, 2-й день 1 г, с 3 по 5-й день по 0, 5 г |
24 |
|
Сульфамонометоксин |
То же |
24 |
|
Сульфапиридазин |
То же |
24 |
|
Сульфаметоксазол ** |
В комбинации с триметопримом - препарат бактрим (бисептол) |
120 |
|
Сульфален |
2 г в один прием, 0,2 в день в течение 5 дней |
T50*, ч |
R |
R1 |
Порядок приема |
24 |
|
|
Фтазин, при острой форме дизентерии, энтероколитов, колитов |
*Т50 – время полувыведения препарата из организма.
** Синергизм с триметопримом (см. раздел 2.7).
Синтез и свойства салазодиметоксина и салазопиридазина рассмотрены в разделе 2.4.
Помимо сульфаниламидных препаратов имеется и ряд других, в синтезе которых используют реакцию сульфохлорирования:
Сахарин Пантоцид Хлорамин Б
Препарат пантоцид используют для обеззараживания воды и ран в полевых условиях, хлорамин Б применяют в качестве дезинфицирующего средства, а сахарин является классическим подсластителем. Введение сульфаниламидной группы в молекулу приводит к появлению диуретических свойств. Среди этой группы лекарственных средств следует отметить гидрохлоротиазид, диакарб, фуросемид, хлорталидон и клопамид, которые блокируют реабсорбцию ионов натрия, калия, магния, хлора, бикарбоната, фосфата и других в проксимальных канальцах почек. Формулы препаратов приведены на следующей схеме:
Синтезы гидрохлоротиазида и диакарба будут рассмотрены в этом разделе.