2.1.5.7. Реакция карбоксилирования
Прямое введение карбоксигруппы в ароматическое ядро (реакция Кольбе – Шмидта) имеет большие ограничения по структуре реагирующего субстрата, однако используется в медицинской промышленности. В отличие от других реакций электрофильного замещения, СО2 – очень слабый электрофил, не способный реагировать с ароматическими углеводородами. И только в случае фенолятов, обладающих очень высокой реакционной способностью, удается в приемлемых технологических условиях получить карбоксипроизводные. Важнейшим производством с использованием реакции карбоксилирования является синтез салициловой кислоты:
При взаимодействии сухого феноксида натрия при температуре 170 – 180 оС и давлении СО2 0,4 – 0,6 МПа образуется натриевая соль салициловой кислоты. Ориентацию в о-положение можно объяснить тем, что происходит стабилизация -аддукта.
При использовании солей К+, Rb+ или Cs+, имеющих больший ионный радиус, чем натрий, образование такого комплекса из-за пространственных помех невозможно и образуется п-гидроксибензойная кислота. Это же соединение получают и при проведении реакции при температуре 250 оС. Данный изомер термодинамически более выгоден (термодинамический контроль реакции).
При наличии в молекуле двух гидроксигрупп (резорцин) или амино- и гидроксигруппы реакция идет уже в воде при температуре 100 оС:
Этим способом получают п-аминосалициловую кислоту (ПАСК), которая является противотуберкулезным препаратом.
Технология. Растворяют в автоклаве фенол в конц. NaOH, упаривают раствор и дополнительно высушивают фенолят натрия. Затем начинают подавать под давлением СО2 и повышают температуру до 180 оС. Нагревание автоклава осуществляют подачей высокотемпературного пара в «мятую» рубашку или с помощью электрообогрева. Перемешивание сухого феноксида натрия осуществляют с помощью мощной ножевой (гребковой) мешалки. Реакцию ведут до полного расхода фенолята натрия. Реакционную массу охлаждают и растворяют в воде. Водный раствор передают в аппарат и подкисляют водным раствором HCl. Продукт отфильтровывают и для очистки проводят его сублимацию.
Синтез производных бензойной кислоты возможен также с помощью реакции арена с оксалилхлоридом:
Препаративное значение для получения карбоновых кислот имеет реакция литий- или магнийорганических соединений с углекислым газом.
Декарбоксилирование является обратной реакцией карбоксилирования и широко используется в органическом синтезе.
2.1.5.8. Карбоксилирование алифатических соединений
Промышленное значение, в т. ч. и для получения ЛС, имеет группа реакций карбоксилирования алифатических соединений.
Следует отметить реакцию Коха-Хаафа – получение третичных карбоновых кислот карбоксилированием олефинов. В основе процесса лежит разложение муравьиной кислоты на оксид углерода и воду:
HCOOH + H2SO4 = CO + H2O
Оксид углерода присоединяется к карбокатиону и реагирует с водой. Кроме алкенов аналогично реагируют галогеналкилы и спирты:
Эта реакция используется в синтезе противогриппозного препарата римантадин (см. раздел 2.1.6), где бромадамантан превращают в адамантанкарбоновую кислоту. Взаимодействие оксида углерода с алкинами, алкенами, спиртами, алкилгалогенидами и простыми эфирами в присутствии солей никеля при высоком давлении (реакция Реппе) приводит к получению карбоновых кислот:
Реакция имеет промышленное значение для синтеза низших карбоновых кислот из спиртов.