Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
ответы на экзам.doc
Скачиваний:
50
Добавлен:
26.10.2018
Размер:
1.4 Mб
Скачать

Маркёры, ассоциированные с опухолью

  1. Белки острой фазы воспаления (церрулоплазмин, гаптоглобин, α2-глобулины, С-реактивный белок) – повышение продукции связано со стимуляцией ростовыми факторами, секретируемыми опухолями, или вторичным воспалением.

  1. Нормальные энзимы в высоких концентрациях (лактатдегидрогеназа (ЛДГ), креатинфосфокиназа (КФК)).

  1. Гормоны

  1. Аденокортикотропный гормон (Adrenocorticotropic hormone, ACTH).

37. – Механизмы зашиты организма от опухолей. Механизмы ускользания опухолей от иммунного контроля. Методы диагностики опухолевого роста. Профилактика опухолевого роста.

Противоопухолевый иммунитет

  1. Естественный иммунитет.

Макрофаги и NK-клетки, особенно активирован­ные, могут сдерживать рост опухоли (цитостаз) или раз­рушать её (цитолиз). При ин­тенсивной стимуляции макрофаги выделяют фактор некроза опухоли (ФНО), который разрушает некоторые опухоли, но вызывает побочные эффекты - потерю массы тела и др. ФНО действует вместе с интерфероном. γ-ИФ необхо­дим для активации макрофагов и NК-клеток.

NК-клеток (естественные или натуральные киллеры) весьма эффективны в противоопухолевой защите, поскольку распознают чужеродные клетки по отсутствию антигенов главного комплекса гистосовместимости (но NK-клеток мало, менее 1% из всей массы лимфоцитов).

  1. Приобретенный (адаптивный) иммунитет.

Антитела эф­фективнее действуют против свободных клеток (лейкозы, метастазируюшие опухоли), чем против солидных опухолей. Анти­тела могут содействовать росту опухоли (эффект усиления), возможно, за счёт формирования комплексов с растворимыми антигенами и блокады опосредованной Т-клетками цитотоксичности. Ан­тительный ответ более эффективен, чем активированные мак­рофаги, для защиты от химических канцерогенов.

Клеточный иммунитет. Т-хелперы активируют макрофаги и выделя­ют ФНО. Некоторые опухолевые клетки утрачивают в процессе формирования многие нормальные антигены, в том числе молекулы ГКГС, и становятся недоступными для Т-киллеров.

Супрессия. Опухоли из В-клеток, инфицированных вирусом Эпштейн-Барра (лимфома Беркитта), возникают из-за того, что Т-киллеры, подавленные Т-супрессорами, не могут выполнять свои защитные фун­кции.

Механизмы «ускользания» опухоли от иммунного контроля

 интоксикация иммуннокомпетентных органов;

 слишком интенсивное размножение;

 фибриновая пленка, мешающая распознаванию опухолевых антигенов;

 антигенное упрощение  иммунокомпетентной системе нечего распознавать;

 антигенный туман - синтез нефиксированных антигенов вокруг опухоли, на которые и «бросаются» специфические иммунокомпетентные клетки и антитела;

 синтез собственных экранирующих антител-колпачков на чуждые антигены;

 активация Т-супрессоров;

 увеличение продукции глюкокортикоидов, угнетающих иммунитет, в ответ на гипогликемию.

Принципы фармакологического торможения опухолевого роста.

Главное направление этой области фармакотерапии - препятствовать повышенной митотической активности опухолевой клетки.

С этой целью применяются цитостатики, или цитотоксичные препараты (допан, циклофосфан, тиотэф, миелосан). Поскольку данная группа препаратов не может действовать избирательно только на опухолевые клетки, в значительной степени страдают и те органы и ткани, в которых изначально велика интенсивность клеточного деления: эпителиальная (что может проявиться в виде плохого заживления ран после операций) и, особенно, кроветворная система (что может проявиться анемией и лейкопенией). Тем более, что данные симптомы возникают и вследствие интоксикации красного костного мозга продуктами жизнедеятельности опухолевых клеток, а также феноменом "ловушек" аминокислот и глюкозы, каковыми являются опухолевые клетки с их неестественно повышенным метаболизмом. Последнее требует коррекции прежде всего в виде стимуляторов эритро- и лейкопоэза.

Поскольку среди условий возникновения опухолей, а также неизбежных звеньев патогенеза присутствует ослабление иммунной системы, лечение опухолей включает назначение иммуностимуляторов в качестве этиотропной и патогенетической терапии. В последние годы предпринимаются успешные попытки лечения лейкокинами  интерлейкинами (ИЛ2, α-интерферон).

БЦЖ (ослабленные туберкулёзные бациллы) применяется для лечения больных с меланомой, саркомой и другими опухо­лями. Главное воздействие направлено на активацию макро­фагов и NK-клеток. Большое количество бактериальных и дру­гих иммуностимулирующих агентов используется в активации противоопухолевой защиты.

Пассивная иммунизация моноклональными антителами к опухолеассоциированным антигенам, конъюгированными с токсическими препа­ратами и др., могут усилить разрушение опухоли.

Из соображений возможности ятрогенного канцерогена, надо также с осторожностью (особенно при предопухолевых состояниях) применять лекарственные препараты, содержащие в составе тяжелые металлы и их аналоги, полициклические ароматические углеводороды (например, стероидные структуры), ароматические амины (например, производные анилина), нитриты и нитраты (возможность образования нитрозаминных групп). Вместе с тем, учитывая высокую интенсивность метаболизма в опухолевых клетках, делаются попытки заблокировать его путем назначения именно тяжелых металлов как блокаторов многих ферментов. Еще издавна делались попытки лечить опухоли препаратами ртути, в частности, сулемой  HgCl2, но из-за высокой токсичности последней метод не получил распространения. Теперь этот подход переживает второе рождение. Менее токсичные органические препараты ртути более избирательно поражают опухолевые клетки благодаря идее "кондуктора"  проводника, который интенсивно поглощается именно опухолевой клеткой и проводит за собой нужную часть молекулы противоопухолевого препарата.

Несмотря на то, что, как говорилось выше, многие стероиды могут служить по крайней мере коканцерогенами и синканцерогенами (особенно половые гормоны при предраковых состояниях в своих органах - мишенях), при гормон-зависимых опухолях половой сферы применяют блокаторы секреции половых гормонов за счет торможения секреции гонадотропных гормонов (леупролид, гозерелин) и блокаторы рецепторов к половым гормонам – антигормоны (антагонист эстрогенов тамоксифен или антагонист андрогенов флутамид).

Некоторые опухолевые клетки (лимфобласты при остром лимфолейкозе) не могут синтезировать необходимый им метаболит (аспарагинат), поэтому для большего уменьшения поступления этой аминокислоты в опухолевые клетки применяют введения в организм фермента (L-аспарагиназа).

Среди других групп лекарственных препаратов, применяющихся при опухолях, следует отметить еще ряд адаптогенов растительного и животного происхождения, повышающих неспецифическую резистентность организма (апилак, чага, жень-шень), а также другие средства симптоматической терапии препараты для нормализации белкового и углеводного состава плазмы крови, при необходимости обезболивающие.

38. – Патология углеводного обмена. Гипогликемические состояния. Нарушения всасывания, синтеза, депонирования и расщепления углеводов.

Углеводы – это альдегидоспирты (кетоспирты) с одной карбонильной и несколькими гидроксильными группами, а также их производные.

Этиология и патогенез гипогликемических состояний.

Регуляция уроня глюкозы в крови

В норме уровень глюкозы в плазме крови колеблется в пределах 3,3-5,5 мМоль/л – нормогликемия. Снижение ниже 3,3 мМоль/л – гипогликемия. Повышение выше 5,5 мМоль/л - гипергликемия. Снижение менее 2,7 мМоль/л - гипогликемическая кома. Увеличение более 8,8 мМоль/л – глюкозурия. Увеличение более 22 мМоль/л - гипергликемическая кома.

Гипогликемия – снижение концентрации глюкозы в плазме ниже нижней границы нормы.

Гипогликемия представляет собой снижение уровня глюкозы плазмы до таких значе­ний, когда появляются клинические симптомы, исчезающие после нормализации снижения глюкозы.

Скорость развития гипогликемии зави­сит от пола больного, быстроты снижения уровня глюкозы, исходного содержания глюкозы.

В среднем принято считать, что гипогликемия развивается при снижении уровня глюкозы до 2,5-3,0 ммоль/л.

Классификация, основанная на характерис­тике условий, в которых развивает гипогликемия. С этих позиций можно выделить 3 основные виды гипогликемий:

I - гипогликемия натощак:

а) инсулинпродуцирующая опухоль бетта-клеток;

б) гипогликемия поврежденных с кетозом.

II - гипогликемия после еды:

а) спонтанная реактивная гипогликемия;

б) ранние стадии сахарного диабета.

III - индуцированная гипогликемия:

а) алкогольная гипогликемия;

б) передозировка инсулина.

Гипогликемия натощак характеризуется неэффективностью поддержания нормального уровня глюкозы в условиях воздержания от пищи.

Таким образом, поддержание нормогликемии в состоянии натощак за­висит от 3-х основных факторов:

  1. гормональной среды, характеризующейся исходным или сниженным уровнем инсулина и исходным или повышенным уровнем глюкагона, СТГ и кортизола;

  1. печени, в которой не нарушены процессы гликогенолиза и глюконеогенеза;

  1. субстратов процессов глюконеогенеза.

Следовательно, гипогликемию натощак можно подразделить на эн­докринную, печеночную и субстратную.

Итак, гипогликемия натощак подразделяется:

1. Эндокринная

а) Избыток инсулина или инсулиноподобных факторов:

  1. островковоклеточные опухоли, продуцирующие инсулин;

  1. внепанкреатические опухоли, вызывающие гипогликемию.

б) Дефицит СТГ:

  1. гипопитуитаризм;

  1. изолированный дефицит СТГ.

в) Дефицит кортизола:

  1. гипопитуитаризм;

  1. изолированный дефицит АКТГ;

  1. Аддисонова болезнь.

2. Печеночная

а) болезни накопления гликогена;

б) дефицит ферментов глюконеогенеза;

в) острый некроз печени:

  1. отравления;

  1. вирусный гепатит.

г) застойная сердечная недостаточность.

3. Субстратная

а) гипогликемия беременных;

б) гипогликемия новорожденных с кетозом;

в) уремия;

г) алиментарная недостаточность.

4. Прочие причины

а) аутоиммунная инсулиновая гипогликемия.

Гипогликемия после еды, или реактивная гипогликемия - это состояние можно определить как уменьшение содержания глюкозы в плазме в период перехода от состояния сытости к состоянию голода, достаточное для появления субъективных жалоб. Предполагают, что гипогликемия после еды может быть обусловлена либо отсутствием адекватного снижения утилизации глю­козы по мере уменьшения уровня глюкозы в плазме, либо неадекват­ностью поглощения глюкозы печенью и периферическими тканями.

В этой группе выделяют

  1. идиопатическую (функциональную) гипогликемию,

  1. алиментарную гипогликемию,

  1. гипогликемию на ранних стадиях сахарного диабета.

Идиопатическая (функциональная) гипогликемия встречается чаще у женщин 25-35 лет, больные внешне не отличаются от здоровых. Жалобы достаточно неспецифичны - тошнота, слабость, сердцебиение. Симптомы эти могут существовать годами, не прогрессируя.

Алиментарная гипогликемия наблюдается иногда у больных с операциями на ЖКТ. Гипогликемия выражена больше, чем у больных с идиопатической гипогликемией. Считают, что гипогликемия у них обусловлена кишечными, а не панкреатическими дефектами.

Из других причин гипогликемию после еды наблюдали при ожире­нии, почечной глюкозурии и различных гормондефицитных состояниях.

Индуцированные гипогликемии возникают при:

  1. передозировке инсулина и других ССП;

  1. приеме алкоголя;

  1. врожденных дефектах метаболизма.

Алкогольная гипогликемия распространена среди пьющих, но мало или совсем не закусывающих лиц. Синдром развивается спустя 6-24 часа после алкогольного эксцесса и поэтому запах алкоголя может не ощущаться.

Механизм развития алкогольной гипогликемии, вероятно, заклю­чается в уменьшении продуцирования глюкозы печени из-за угнетения алкоголем глюконеогенеза (снижение использования лактата и алани­на).

Клинические проявления гипогликемии обусловлены двумя факто­рами: 1) снижением уровня глюкозы в головном мозге (нейрогликопе­ния); 2) стимуляцией симпатоадреналовой системы.

Нейрогликопения проявляется головной болью, утомляемостью, помрачением сознания, галлюцинациями, судорогами и комой.

Симптомы адренергической стимуляции включают сердцебиение, возбуждение, потливость, дрожь и чувство голода. Они появляются раньше, чем все прочие, предупреждая о надвигающейся коме. Прис­туп можно оборвать, приняв глюкозу или углеводсодержащую пищу.

Лечение гипогликемии заключается в замедленном введении 50-70 мл 40% раствора глюкозы, можно повторно.

Нарушения всасывания углеводов могут возникать при врожденной недостаточности специфического фермента или транспортной системы, необходимой для обмена определенного сахара. В том и другом случаях сахар накапливается в просвете кишечника, повышая осмолярность кишечного сока и тем дополнительно увеличи­вая всасываемость воды в просвет кишечника.

Общие признаки синдромов нарушения всасывания углеводов:

  1. диарея,

  1. вздутие живота после приема в пищу определенного сахара,

  1. кислая реакция кала (pH<6,0) - поскольку отдельные углеводы метаболизируются бактериями толстого кишечника до органических кислот,

  1. раздражительность,

  1. отставание в росте,

  1. отсутствие подъема сахара в крови после сахарной нагрузки,

  1. дефект определенного фермента в слизистой оболочке кишечни­ка.

Наследственная недостаточность сахаразы и изомальтазы проявляется, если в рацион ребенка добавляют сахарозу и крахмал, больные дети обычно неохотно едят сладкое.

Первичное нарушение всасывания глюкозы и галактозы встречается редко, проявляется вскоре после первого кормления профузной диареей, дегидратацией, ацидозом и гипогликемией.

Врожденная недостаточность лактазы. Гидролиз лактозы до глюкозы и галактозы опосредован лактазой ки­шечного эпителия. У детей с дефицитом этого фермента появляются стойкая диарея и гипотрофия. Нагрузка лактозой усиливает симптома­тику. Безлактозная диета устраняет ее.

В эту же группу входят:

  1. непереносимость сахарозы-изомальтозы,

  1. непереносимость лактозы без недостаточности лактазы (биохимия синдрома неизвестна),

  1. эссенциальная фруктозурия,

  1. наследственная непереносимость фруктозы (дефицит фрукто­зо-1-фосфатальдолазы). В этом случае после поступления фруктозы через 30 мин начинается рвота, пот, диарея и даже кома;

  1. недостаточность фруктозо-1,6-дифосфатазы.

В некоторых случаях встречается низкая активность лактазы вторичного характера, особенно при нарушении нейро-гуморальной регуляции, воспалении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, отравлениях ядами типа монойодацетата и флоридзина, как следствие операций на ЖКТ.

Наследственные нарушения метаболизма фруктозы обусловлены дефектами ферментов: фруктокиназы, фруктозо-1-фосфатальдолазы и фруктозо-1,6-дифосфотазы.

Галактоземия - это результат нарушения обмена галакто­зы, обусловленное наследственным дефектом любого из трех ферментов, включающих галактозу в метаболизм (алактокиназа, галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза (ГАЛТ), уридилфосфат-4-эпимераза).

Галактоземия вследствие недостаточности галактозил-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ) известна наиболее хоро­шо. Заболевание проявляется очень рано, особенно тяжело протекает у детей, так как основным источником углеводов служит грудное молоко, содержащее лактозу. Ранними симп­томами являются рвота, диарея, дегидратация, снижение мас­сы тела, желтуха. Они появляются вскоре после рождения, как только ребенок начинает получать молоко.

В крови, моче и тканях повышается концентрация галак­тозы и галактозо-1-фосфата. В тканях глаза (в хрусталике) галактоза восстанавливается алдольредуктазой с образовани­ем галактитола (дульцит). Восстановление галакто­зы характерно и для нормального метаболизма, но протекает с небольшой скоростью. При галактоземии галактитол накап­ливается в стекловидном теле и связывает большое количество воды. Нарушается баланс электролитов, а чрезмерная гидра­тация хрусталика приводит к развитию катаракты, которая наблюдается уже через несколько дней после рождения. Катаракта может быть обнаружена только с помощью специаль­ных методов и не определяется при помощи простого офталь­москопа. Серьезные изменения наблюдаются в печени в связи с на­коплением галактозо-1-фосфата. Нарушаются функции печени и почек. Выявляются нарушения в клетках полушарий большо­го мозга и мозжечка, в тяжелых случаях - отек мозга, задер­жка умственного развития; возможен летальный исход.

Первой внутриклеточной реакцией, в которой участву­ет глюкоза, является ее фосфорилирование в глюкозо-6-фосфат гек­сокиназой и глюкокиназой. Нарушение этого процесса также небла­гоприятно сказывается на всасывании углеводов.

Дальнейший метаболизм глюкозо-6-фосфата идет по одному из 4-х возможных путей:

  1. Аэробный гликолиз (основной).

  1. Анаэробный гликолиз.

  1. Пентозофосфатный цикл.

  1. Синтез гликогена.

Аэробный гликолиз проходит 3 этапа:

  1. Образование пирувата.

  1. Окислительное декарбоксилирование пирувата (включает образование АцКоА).

  1. Цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса), в который включается АцКоА и щавелево-уксусной кислоты (ЩУК), образуя лимонную кислоту. В конце из каждой молекулы глюкозы образуется 6 молекул СО2.

На этапах метаболизма глюкозы запускается цепь ферментов тканевого дыхания, первым из которых является НАД-зависимая дегидрогеназа. Дыхательная цепь срабатывает 10 раз за цикл, перенося 2Н+ на внешнюю сторону митохондриальной мембраны, а 2 электрона - на внутреннюю, что сопровождается выделением энергии, достаточной для синтеза 3-х молекул АТФ, т.е. всего 30 молекул АТФ за цикл.

Переход ФАД в ФАД Н2 дает укороченную цепь тканевого дыхания с 4-мя молекулами АТФ. Этот процесс, окислительное фосфорилирование сопряженное с дыханием, дает всего 34-е молекулы АТФ. Субстратное фосфорилирование еще 6 молекул АТФ.

Итого 40 молекул АТФ минус 2 молекулы (затраченные на фосфорилирование глюкозы) = 38 молекул АТФ и 6 молекул СО2 на 1-ую молекулу глюкозы. КПД около 44%.

Анаэробный гликолиз совпадает до стадии пирувата. Далее вместо окислительного декарбоксилирования пируват подвергается восстановлению, приняв на себя 2Н+ от дегидрогенозы НАД Н2 с образованием лактата (молочной кислоты). Катализирует лактатдегидрогеназа. В эритроцитах только анаэробный гликолиз и большое значение в работающих мышцах. Эффективность - 2-е молекулы АТФ на 1-у молекулу глюкозы.

Пентозофосфатный путь - окислительная ветвь образует 2 молекулы НАДФ Н2 (необходимый для биосинтеза жирных кислот, холестерина и т.д.). В неокислительной ветви – рибозо-5-фосфат, который используется для синтеза РНК, ДНК, АТФ, КоА, НАД и ФАД.

Глюконеогенез. Синтез глюкозы из неуглеводных продуктов; в первую очередь лактат и пируват, гликогенные аминокислоты, глицерол и ряд др. соединений. Т.е. предшественниками глюкозы может быть пируват или любое соединение, превращающееся в процессе катаболизма в пируват или один из промежуточных продуктов цикла Кребса.

Нарушения депонирования углеводов. После приема пищи большая часть глюкозы, метаболизирующейся в печени, превращается в гликоген, который при первой необходимости служит готовым источником глюкозы. Однако общее содержание его в печени довольно ограничено (в среднем 70-100 г) и способно обес­печить потребности организма в глюкозе в течение не более 8-12 часов.

Реакция образования гликогена зависит от активности гликогенсинтетазы, которая, в свою очередь, находится в обратной в зависимости от внутриклеточного уровня цАМФ.

До сих пор нет ясности в вопросе, опосредована ли активность гликогенсинтетазы главным об­разом гормонами (например, инсулином, глюкагоном или адреналином - первый ее повышает, два остальных - понижают) или субстратом, т.е. глюкозой.

39. – Сахарные диабеты. Виды. Этиология, сходства и отличия патогенеза различных видов сахарных диабетов. Диагностические критерии.