Глава 7. Терапия антидепрессантами 313

до шести недель) более выраженное улучшение наблюдалось у больных, принимавших трицикли-ческие антидепресанты. В ходе другого исследо­вания не обнаружилось статистическое различие между больными, принимавшими альпразолам, и больными, которым назначалось плацебо [103].

В связи с большим разбросом результатов в этих исследованиях остается нерешенным вопрос, является ли альпразолам целесообраз­ной альтернативой по отношению к общеприз­нанным терапевтическим средствам при лече­нии депрессивных состояний. Именно отсут­ствие убедительных доказательств не позволило официально зарегистрировать альпразолам в FDA как средство для лечения депрессии.

Зачастую депрессивный эпизод длится не­сколько месяцев. Но в большинстве исследова­ний эффективность альпразолама оценивалась на протяжении периода до шести недель и по­этому ничего нельзя сказать о его эффективно­сти в долгосрочном плане. Раннее появление признаков улучшения клинического со­стояния больного не обязательно свидетель­ствует о последующей длительной положи­тельной реакции на терапию альпразола-мом, однако отсутствие раннего ответа означает, что лечение альпразоламом не будет эффективно и в дальнейшем, поэто­му его назначение следует прекратить.

Некоторые исследователи полагают, что приписываемый альпразоламу антидепрессив­ный эффект на самом деле является проявлени­ем его анксиолитического действия [90, 104]. Potter и др. подчеркивают сложность диффе­ренциальной диагностики между депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством и указывают, что неуточненный диагноз не является основанием для назначения альпразолама [105]. Кроме того, все полученные свидетельства об антидепрессивном действии альпразолама связаны с применением относи­тельно высоких дозировок препарата, но до сих пор не было получено подтверждений антиде­прессивного эффекта при применении малых доз препарата.

Авторы обнаружили, что высокие дозы аль­празолама вызывают изменение активности

р-адренергических рецепторов у лабораторных крыс, что может объяснить возможный антиде­прессивный эффект препарата [106]. Для окон­чательного суждения о наличие антидепрес­сивных свойств у альпразолама требуется про­ведение исследований в популяции больных с типичными депрессивными расстройствами и с использованием специально разработанных шкал для оценки исключительно депрессивной симптоматики.

Адиназолам

Этот триазолобензодиазепин применяется в клинической практике в Европе и испытывал­ся в США. Несмотря на то что по результатам нескольких исследований его терапевтическая эффективность была сопоставима со стандарт­ными гетероциклическими антидепрессантами (имипрамином, амитриптилином), FDA не со­чло возможным зарегистрировать его как сред­ство для лечения депрессивных расстройств [107].

Осложнения

БЗД могут обострять депрессивную симптома­тику и повышать риск суицидального поведе­ния. Данные клинических наблюдений и испы­таний свидетельствуют о том, что при лечении бензодиазепинами больных с состояниями тре­воги и паническими расстройствами в после­дующем у них могут возникать признаки де­прессии [108-119]. В некоторых случаях эти депрессивные признаки соответствовали диа­гностическим критериям депрессивного рас­стройства [118,119]. Возникновение депрессив­ной симптоматики ассоциировалось с примене­нием различных БЗД (альпразолам, бромазепам, клоназепам, диазепам, лоразепам), но при этом нельзя утверждать, что какой-либо из данных препаратов вызывал эти симптомы чаще, чем другие препараты.

Риск возникновения депрессивной симпто­матики повышен у больных с признаками тре­воги в преморбиде, а также при использовании в лечении высоких дозировок БЗД [112,115,116, 118,119]. При снижении дозировки БЗД интен­сивность депрессивной симптоматики умень-

314 Принципы и практика психофармакотерапии

шается, хотя в некоторых случаях требуется полное прекращение назначений БЗД или до­полнительное назначение антидепрессантов [115,118,119].

Альпразолам не имеет значительного анти-холинергического действия и не влияет на сер­дечно-сосудистую систему, но почти во всех исследованиях отмечался вызываемый препара­том побочный седативный эффект, который был сопоставим с таковым у трициклических антидепрессантов. В одном из исследований указывалось на выраженную сонливость, вызы­ваемую приемом альпразолама, которая даже привела к автодорожным инцидентам [96].

Риск формирования зависимости при при­еме БЗД пропорционален продолжительности их использования и величине дозировок. Риск возникновения лекарственной зависимости и выраженность синдрома отмены зависит от фармакодинамических и фармакокинетичес-ких особенностей различных представителей класса БЗД. Фармакодинамически риск связан с относительной выраженностью способности препарата к связыванию с соответствующими рецепторами, что вызывает усиление нейро-трансмиттерного действия ГАМК. Фармкоки-нетически риск обратно пропорционален пе­риоду полувыведения препарата. Быстрый кли­ренс препарата препятствует реадаптации больного. Таким образом, наибольший риск возникает при применении триазолобензодиа-зепинов (альпразолам) лекарственной зависи­мости, а наименьший — представителей более ранних поколений бензодиазепинов, менее по­тенцированных и обладающих более длитель­ным периодом полувыведения (например, диа-зепам).

Явления синдрома отмены при использова­нии БЗД могут быть очень тяжелыми. Так, Gold-berg и коллеги сообщали о возникновении су­дорожных приступов у больных, которые во­преки рекомендациям о постепенной отмене альпразолама прекращали его прием одномо­ментно [98]. Необходимо иметь в виду, что среди всех психотропных препаратов ве­роятность возникновения судорожных явлений в рамках синдрома отмены у три-азолобензодиазепинов наиболее высока.

Новейшие соединения Азапироны

Буспирон единственный представитель этого класса, применяемый в США. Еще несколько соединений этого класса находятся на этапе клинических испытаний (гепирон, ипсапирон и тандоспирон). В некоторых странах тандо-спирон используется как анксиолитик. Все эти препараты являются частичными агонистами 5-НТи рецепторов. У них также относительно короткий период полувыведения (3-6 ч), и при метаболизме они разлагаются на нейтральные вещества. Большинство из них при клиничес­ких испытаниях не проявили антидепрессив­ных свойств, что, вероятно, связано с их корот­ким периодом полувыведения, не позволяющим достичь достаточно стабильного уровня кон­центрации препаратов в крови. Эти результаты ставят под вопрос существование антидепрес­сивного эффекта при частичном агонистичес-ком действии на 5-НТ_1А рецепторы.

$-аденозил-1.-метионин

5-аденозил-1-метионин (САМ) — это естествен­но существующее в организме вещество, кото­рое является основным поставщиком метило­вых соединений в ЦНС [120]. Оно участвует в обмене различных биогенных аминов, имею­щих отношение к патогенезу депрессии. Резуль­таты нескольких испытании показали, что оно может быть достаточно эффективным антидеп­рессивным средством с минимальным набором побочных свойств.

Мы провели статистическое обобщение ре­зультатов трех исследований, сравнивающих эф­фективность САМ и плацебо, с помощью метода Mantel-Haenszel. Эффективность САМ была суще­ственно выше, чем у плацебо (среднее квадрати-ческое отклонение равно 2б,0,р<3х10~⁷) [121]. Затем с помощью того же статистического ме­тода мы сопоставили результаты эффектив­ности применения САМ и стандартных гетеро­циклических антидепрессантов (среднее квад-ратическое отклонение равно 6,76; р<0,01). В целом 109 больных из 142, получавших на­значения САМ, были отнесены к катогрии боль-нцх с положительными результатами лечения, в сравнении с 80 из 124 больных, принимавших