- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 299
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 301
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 303
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 305
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 307
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 309
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 311
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 313
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 315
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 317
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 319
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 321
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 325
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 327
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 329
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 331
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 333
- •При применении
- •При применении лития, %
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 335
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 337
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 339
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 341
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 343
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 345
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 347
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 349
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 351
- •Глава 7. Терапия антндспрессантами 3s3
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 355
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 357
- •358 Принципы и практика психофармакотерапии
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 361
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 363
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 365
- •Глава 7. Терапия антидепрессантами 367
Глава 7. Терапия антидепрессантами 339
Сумма концентраций этих двух соединений в крови, по всей видимости, более важна, чем их соотношение. Так, недостаточность фермента GYP 2D6 практически не сказывается на клинических проявлениях действия венлафаксина, так как повышение концентрации препарата компенсируется снижением уровня ОДВ, в результате чего суммарное значение концентрации остается неизменным. Подавление же фермента CYP 3A3/4 может приводить к существенному увеличению уровней концентрации венлафаксина и ОДВ, в результате чего побочные явления возникают более часто или усиливается степень их выраженности.
НЕФАЗОДОН И ТРАЗОДОН
Эти препараты обладают достаточно сложной фармакокинетикой [5-7]. Нефазодон в этом смысле изучен несколько лучше, чем тразодон. Оба исходных лекарственных средства имеют короткий период полувыведения (4 ч) и с помощью фермента CYP 3A3/4 превращаются в активный метаболит мета-хлорфенилпипера-зин (мХФП), который имеет фармакологический профиль, отличный от такового у нефазо-дона и тразодона. Этот метаболит является 5-НТ2с агонистом и, в отличие от исходных веществ, может вызывать явления тревоги при самостоятельном назначении [8, 9]. Таким образом, значительный сдвиг в соотношении мХФП к исходному лекарственному средству в сторону первого может парадоксально вызывать тревогу и беспокойство вместо ожидаемого седа-тивного эффекта и уменьшения этих признаков. Процесс выведение мХФП из организма зависит от энзима CYP 2D6. Сдвиг соотношения концентраций в сторону преобладания активного метаболита может возникнуть как следствие недостаточности этого фермента, которая может иметь наследственное происхождение или стать результатом лекарственного взаимодействия. Так, увеличение содержания метаболита в организме может произойти при резком переключении назначений с флуоксе-тина на нефазодон, что клинически проявится в неожиданном отрицательном реагировании на антидепрессивную терапию.
Нефазодон, в отличие от тразодона, образует также два других метаболита — гидрокси-нефазодон и триазолодион [10], фармакологический профиль которых сходен с профилем нефазодона. Следовательно, общая клиническая реакция состояния больного на назначение нефазодона в равной степени зависит также от активности этих метаболитов. Один из них — гидроксинефазодон — не уступает в активности исходному веществу и имеет такой же период полувыведения. Второй метаболит — триазолодион, менее активен, но его свойство накапливаться в организме в 10 раз выше, чем у нефазодона в связи с длительным периодом полувыведения (18-33 ч). Следовательно, он может оказывать не менее важное клиническое действие, чем другие родственные соединения.
Фармакокинетика нефазодона носит нелинейный характер [5,11]. При дозировке нефазодона в 200 мг/сут его биодоступность составляет только 20% вследствие значительного объема первичного метаболизма. Однако при дозировке в 400 мг/сут наступает ощутимое подавление эффекта первичного метаболизма за счет активности энзима CYP ЗА/4, в результате чего увеличивается биодоступность препарата. Поэтому клиническая реакция на этот препарат нелинейно зависит от дозировки.
БУПРОПИОН
Фармакокинетические свойства бупропиона изучены недостаточно [6, 12]. Исходное вещество имеет период полураспада 8-10 ч и при окислении образует три активных метаболита:
• Шдроксибупропион.
• Триогидробупропион.
• Эритрогидробупропион.
Все эти метаболиты имеют период полувыведения 24 ч и более и поэтому могут накапливаться в большей степени, чем исходное вещество. Доклинические исследования показали, что эти метаболиты являются фармакологически активными. Клиническое воплощение этой активности было проверено в ходе одного небольшого исследования, которое продемонстрировало, что результаты лечения были хуже у
340 Принципы и практика психофармакотерапии
больных с более высоким уровнем концентрации в крови этих метаболитов [13]. CYP ферменты, которые отвечают за процесс обмена бупропиона и его метаболитов, к настоящему времени еще не определены. До сих пор не известно, связано ли столь большое индивидуальное различие в уровнях концентрации бупропиона и его метаболитов с известными проявлениями наследственного полиморфизма (например, в функции CYP 2C19, CYP 2D6) и коррелируют ли соответственно эти генетические факторы с риском возникновения судорожных приступов при проведении терапии бупропио-ном. По этой же причине остается неизвестным, будет ли дополнительное назначение препаратов, действующих на определенные CYP ферменты (например, карбамазепин), влиять на клиренс бупропиона и его метаболитов и тем самым изменять клиническую эффективность и безопасность препарата [12].
МИРТАЗАПИН
Период полувыведения миртазапина составляет 20-40 ч [14]. Его выведение зависит от обязательного процесса биотрансформации с участием CYP ферментов. Т)эи CYP фермента — CYP IA2, CYP 2D6 и CYP 3A3/4 - в равной степени участвуют в процессе биотрансформации миртазапина [15]. Около 25% миртазапина выводится также в процессе II фазы реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой.
Миртазапин отличается линейной фарма-кокинетикой при клинически применимых дозировках. Это предполагает, что миртазапин не угнетает три CYP фермента, которые отвечают за процесс его биотрансформации. Подобное заключение подтверждается исследованиями in vitro, в которых миртазапин проявлял себя как слабый ингибитор CYP ферментов [16]. Таким образом, назначение миртазапина в дополнение к другим психотропным препаратам не должно влиять на процесс выведения последнего, возможно, зависящий от CYP ферментов. Тем не менее для окончательных выводов необходимо проведение соответственно спланированных исследований применения миртазапина in vivo, при которых можно оценить его влияние на субстрат этих ферментов.
ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ
Информация о фармакокинетике традиционных ИМАО (например, фенелзин, транилципро-мин) достаточно ограничена [6]. Такие данные, вероятно, менее значимы, чем для других антидепрессантов, поскольку ИМАО трансформируются с помощью своего же механизма действия (необратимое ингибирование МАО при кова-лентном связывании препарата с ферментом). Именно поэтому, несмотря на короткий период полувыведения (2-4 ч) действие препарата более продолжительно в связи с инактивацией ферментной системы. На биодоступность и соответственно на эффективность ИМАО может влиять приобретенное или наследственное изменение процесса первичного метаболизма.
литература
1. Preskorn SH. Clinical pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors, 1st ed. Caddo, OKI-Professional Communications, 1996.
2. Preskorn SH, Burke M. Somatic therapy for major depressive disorder: selection of an antide-pressant. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 9): 5-18.
3. Klamerus KJ, Maloney K, Rudolph RL, Sisenwine SF, Jusko WJ, Chiang ST. Introduction of a composite parameter to the pharmacokinetics of ven-lafaxine and its active 0-desmethyl metabolite. J Clin Pharmacol 1992; 32: 716-724.
4. Haskins JT, Mover JA, Muth EA, Sigg EB. DMI, WY-45,030, WY-45,881 and ciramadol inhibit locus coeruleus neuronal activity. Eur J Pharmacol 1985; 115:139-146.
5. Feighner JP, Aden GC, Fabre LF, Rickels K, Smith WT. Comparison of alprazolam, imipramine, and placebo in the treatment of depression. JAMA 1983; 249: 3057-3064.
6. Preskorn S. Pharmacokinetics of antidepressants: why and how they are relevant to treatment. J Clin Psychiatry 1993; 54 (Suppl 9): 14-34.
7. Preskorn S. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of nefazodone. Wallingford Academy Meeting, London, England, April 1993.
8. Caccia S, Ballabio M, Samanin R, et al. (-)-m-Chlo-rophenyl-piperazine, a central 5-hydroxytryp-tamine agonist, is a metabolite of trazodone. J Pharrn Pharmacol 1981; 33:477-478.