Глава 7. Терапия антидепрессантами 341

9. Kahn R, Asiris G, Wetzler S, et al. Neuroendocrine evidence for serotonin receptor hypersensitivity in panic disorder. Psychopharmacology 1988; 96: 360-364.

10. Mayol R, Cole C, Luke G, et al. Characterization of the metabolites of the antidepressant drug ne-fazodone in human urine and plasma. Drug Me-tabDispos 1994; 22: 304-311.

11. Kaul S, Shukla UA, Barbhaiya R Nonlinear phar-macokinetics of nefazodone after escalating single and multiple oral doses. J Clin Pharmacol 1995; 35: 830-839.

12. Preskorn S. Should bupropion dosage be adjus­ted based upon therapeutic drug monitoring. Psy-chopharmacol Bull 1991; 27:637-643.

13. Golden R, DeVane C, Laizure S, et al, Bupropion in depression: the role of metabolites in clini-

cal outcome. Arch Gen Psychiatry 1985; 45:145-149.

14. Timmer C, Voortman G, Delbressin L Pharmaco-kinetic profile of mirtazapinc. European Neurop-harmacology 1996; 6 (Suppl 3): 41.

15. Verhoeven CHJ, Vos RME, Bogaards JP. Character­ization and inhibition of human cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro metabo­lism of mirtazapine. Presentation at Internation­al Symposium on Microsomes and Drug Oxida­tions. July 21-24,1996; UCLA.

16. Delbressin LP, Preskorn S, Horst D. Characteri­zation and inhibition of P450 enzymes involved in the metabolism of mirtazapine. In: New Re­search Program and Abstracts of the 150th an­nual meeting of the American Psychiatric Asso­ciation, May 17-22,1997; San Diego, CA.

Лекарственный мониторинг

Принцип использования лекарственного мони­торинга (ЛМ), как было показано в гл. 1 и 3, ос­новывается на взаимоотношении между уров­нем концентрации лекарственного вещества и величиной клинического эффекта. Впервые этот принцип был сформулирован при иссле­дованиях с фиксированными дозировками пре­паратов, в которых определялись средние зна­чения соотношения между дозировкой препа­рата и величиной клинической реакции в определенной группе больных. Однако резуль­таты этих исследований не учитывали возмож­ных индивидуальных различий в уровнях кон­центрации лекарственного средства в крови у отдельных больных при одинаковой дозе одно­го и того же препарата.

По существу, ЛМ является средством опре­деления индивидуальных физиологических особенностей больного по выведению лекар­ственного вещества из организма. Взаимоотно­шение между уровнем устойчивой концентра­ции лекарственного вещества в крови, дозиров-

кой и скоростью его выведения из организма выражается следующим уравнением:

Уровень концентрации _ лекарственного средства в плазме крови

Уровень дозировки Скорость выведения лекарства из организма

Врач может оценить скорость выведения лекарства, разделив значение уровня концент­рации препарата в крови на величину суточной дозировки препарата.

Например, при применении ТЦА больные могут быть подразделены на три группы [1]. Большинство (т. е. более чем 90%) имеют "нор­мальный" интенсивный уровень метаболизма, составляющий 0,5-1,5 нг/мл/(мг/сут). Меньшая группа больных (т. е. 5-10%), имеющая наслед­ственную недостаточность в энзиме CYP 2D6, отличается низким уровнем метаболизма 4,0-6,0 нг/мл/(мг/сут). И еще меньшая группа боль­ных (т.е. 0,5%) отличается "сверхбыстрым"

342 Принципы и практика пснхофармакотерални

уровнем метаболизма ТЦА — 0,5 нг/мл/(мг/сут). Существует линейная зависимость между дози­ровкой и уровнем концентрации препарата в крови (т. е. линейная фармакокинетика или фар-макокинетика первого порядка) у больных пер­вых двух групп (т. е. с "нормальным" и "сверх­быстрым" уровнем метаболизма). У больных этих групп после определения уровня выведе­ния препарата с помощью ЛМ, можно вычис­лить, согласно выше приведенному уравнению, суточную дозировку препарата, необходимую для достижения определенного уровня его кон­центрации в крови. В последней группе боль­ных (т. е. с низким уровнем метаболизма) ТЦА имеют нелинейную фармакокинетику (т. е. не­пропорциональное увеличение уровня концен­трации лекарственного средства в крови при увеличении дозировки) в связи с недостаточ­ностью фермента GYP 2D6 и соответствующим использованием в процессе метаболизма энзи­мов с меньшей аффинностью.

Таким образом, ЛМ дает возможность вра­чу рационально корректировать дозировки препаратов в целях компенсации индивидуаль­ных различий в скорости выведения их из орга­низма больного. Это и является практическим воплощением принципа взаимоотношения меж­ду уровнем концентрации лекарственного ве­щества и величиной клинического эффекта, при котором учитываются индивидуальные раз­личия в выведении препарата. Можно утверж­дать, что ЛМ является шагом вперед по отноше­нию к традиционному, но малоэффективному и часто ошибочному способу подбора дозиров­ки препарата, основанному на оценке клини­ческой реакции.

Значение лекарственного мониторин­га для выбора дозировки антидепрессан­тов может быть различным - от установ­ленного стандарта для ТЦА до возможного, по усмотрению врача, лабораторного теста при назначении большинства препаратов новых поколений. Это связано в первую очередь с токсическими свойствами различных классов антидепрессантов. ЛМ очень важен для безопасного применения ТЦА в связи с тем, что эти препараты имеют очень узкий терапевти­ческий индекс, и тем, что у многих больных

отмечаются выраженные индивидуальные раз­личия в скорости их выведения. Эти обстоятель­ства могут привести к тому, что у больных с низким уровнем метаболизма при обычных дозировках препаратов могут развиться при­знаки тяжелого отравления. В отличие от ТЦА, большинство новых антидепрессантов имеют широкий терапевтический индекс, при котором не возникает опасений по поводу возможного токсического эффекта. В случае с новыми ан­тидепрессантами лекарственный мониторинг используется для повышения эффективности их применения. В этом разделе мы рассмотрим различные аспекты взаимоотношения между уровнем концентрации препаратов и клиничес­кой реакцией больного на их применение.

Взаимоотношение между концентрацией ле­карства и клинической антидепрессивной реак­цией изучалось для следующих препаратов:

• Нортриптилина.

• Дезипрамина.

• Амитриптилина.

• Имипрамина.

Perry и др. (1987) обобщили имеющиеся ли­тературные данные в отношении ТЦА, исполь­зуя регрессионный анализ [2]. Ниже мы обсу­дим результаты этой работы.

Нортриптилин. Исследования показали, что оптимальный диапазон концентрации пре­парата составляет 50-150 (170) нг/мл. В рамках этого диапазона у 70% больных истинным деп­рессивным расстройством формируется полная ремиссия (окончательная оценка по шкале Га­мильтона составляет 6 единиц) по сравнению с 29% больных, имевших уровень концентрации препарата за пределами этого диапазона. Кста­ти, частота положительных реакций у больных была выше в нижней части этого диапазона. Данное наблюдение имеет отношение к часто