Глава 7. Терапия антидепрессантами 303

степени на удовлетворение требованиям официальной регистрации, нежели на реше­ние подобного вопроса.

Хотя исследования с адекватно организо­ванным контролем и отвечающие на этот во­прос не проводились, однако материалы одного открытого клинического испытания требуют комментария [41]. Это не во всем методологи­чески верное исследование дает представление о терапевтической эффективности венлафак-сина при лечении больных с терапевтически резистентными формами депрессивных рас­стройств. В этом контексте существуют сомне­ния в том, обладают ли SSRI как класс антиде­прессантов такой же эффективностью, как три-циклические антидепрессанты при лечении стационарных больных депрессивным рас­стройством. Эти споры также подогревались ре­зультатами двух исследований с использованием двойного слепого метода и случайной выборки, проведенных в Дании [22, 23]. Эти исследова­ния показали, что эффективность кломипра-мина выше, чем эффективность препаратов SSRI, однако данные результаты были подверг­нуты критике по нескольким пунктам. Кроме того, еще одно двойное слепое сравнительное исследование показало, что при лечении стаци­онарных больных депрессивным расстройст­вом эффективность венлафаксина была выше, чем флуоксетина [26].

Венлафаксин обладает теми же преиму­ществами, что и SSRI, по отношению к ТЦА и ИМАО. Потенциальными преимуществами его по отношению к SSRI являются:

• Восходящий характер кривой соотношения дозировки и клинической реакции, возможно, с более значительной общей эффективно­стью на высоких дозировках;

• Более быстрое клиническое проявление анти­депрессивного эффекта.

• Указания на большую эффективность при лечении стационарных больных депрессив­ным расстройством, чем при применении плацебо и флуоксетина.

• Незначительное влияние in vitro на ак­тивность ферментов CYP 2D6, что in vivo проявляется существенно меньшим эффек-

том по сравнению с флуоксетином и пароксе-тином.

Недостатками венлафаксина по срав­нению с SSRI препаратами являются риск повышения артериального давления при применении высоких дозировок и необхо­димость приема препарата дважды в день. Клинико-фармакологическое преимущество венлафаксина — возможность индивидуально­го подбора дозировки путем ее постепенного повышения — может оказаться маркетинговым недостатком, так как большинство врачей пред­почитает, как в случае с SSRI, "простоту" стан­дартной единой дозировки, эффективной для большинства больных.

НЕФАЗОДОН

Нефазодон по химической структуре близок к тразодону и имеет некоторые необычные фар­макологические свойства — он не только подав­ляет обратный захват серотонина, но и блоки­рует 5-НТ₂ рецепторы [42-46]. Возможно, его антидепрессивное действие как серотонинерги-ческого препарата связано с повышением ак­тивности 5-HTi_A рецепторов в условиях блока­ды 5-НТ₂ рецепторов. В этом смысле действие нефазодона является, может быть, более изби­рательным, чем у стандартных SSRI препаратов. По данным клинических испытании, нефазо-дон обладает достаточно благоприятным про­филем побочных свойств.

Эффективность

при неотложной терапии

Клинические контролируемые испытания не­фазодона были немногочисленными, имели небольшие выборки больных, проводились только на ранних этапах его разработки и отли­чались существенными недостатками [47]. Так, при проведении исследований с использовани­ем фиксированных дозировок, нефазодон на­значался в относительно низких дозировках (50-300 мг/сут), в сравнении с теми, которые позже были определены как оптимально эф­фективные. В дальнейшем нефазодон испыты­вался в ходе исследований с "фиксированным диапазоном дозировки", при которых больные

304 Принципы и практика психофармакотерашш

рандомизировано распределялись на две груп­пы (с низкими дозировками в 50-300 мг/сут и высокими — 300-600 мг/сут) с возможностью менять индивидуальные дозировки внутри этих диапазонов (S. Preskorn, неопубликованные дан­ные, 1993) [47]. Такая методика не позволяет, как в случае со стандартными испытаниями с фик­сированными дозировками, четко определять взаимоотношение дозировки препарата и кли­нической реакции на него, что необходимо учитывать при сравнении эффективности пре­парата с другими антидепрессантами. В даль­нейшем был проведен ряд двойных слепых ис­следований с использованием методики фикси­рованного диапазона дозировки, при которых нефазодон сравнивался с плацебо, имипрами-ном и флуоксетином [47-54]. Эффективность нефазодона была выше, чем у плацебо и экви­валентна таковой у имипрамина и флуоксети-на. Мета-анализ показал, что соотношение до­зировки и клинической реакции при примене­нии нефазодона имеет характер восходящей кривой. Эффективность препарата в дозировках 300-400 мг/сут была сопоставима с эффектив­ностью SSRI препаратов и низких дозировок венлафаксина (см. табл. 7.9). При дозировках свыше 500 мг/сут его эффективность превыша­ет таковую у SSRI препаратов (в пересчете на процент больных, проявивших положительную реакцию) и ниже эффективности высоких до­зировок венлафаксина (225-375 мг/сут).

Важно отметить, что при дозировке нефа­зодона 600 мг/сут клиническая реакция была ана­логична реакции на плацебо. Возможно, это яв­ляется методологическим артефактом самого исследования в связи с тем, что дозировка пре­парата повышалась до этого уровня только тем больным, у которых отмечались явления тера­певтической устойчивости. В любом случае результаты исследований показывают, что превышение дозировки нефазодона свы­ше 500 мг/сут не имеет существенных кли­нических преимуществ.

Скорость появления положительной клинической реакции

Нефазодон достаточно быстро (в течение 1-й недели) проявляет положительное действие на

расстройство сна и симптомы тревоги, обычно сопровождающие депрессивное расстройство [55]. Однако достаточно полное антидепрессив­ное действие проявляется в те же сроки, что и действие других серотонинергических антиде­прессантов. Не существует никаких свидетельств того, что более высокие дозировки нефазодона, в отличие от венлафаксина, приводят к более быстрому формированию картины ремиссии.

Особенности терапевтического действия

Никаких определенных выводов о сравнитель­ной эффективности нефазодона при лечении стационарных больных с выраженными при­знаками депрессивного состояния в настоящее время сделать нельзя.

Относительными преимуществами нефазо­дона по отношению к другим антидепрессан­там ЯВЛЯЮТСЯ:

• Восходящий характер кривой соотношения дозировки и клинической реакции.

• Возможно, более легкий профиль побочных свойств, в частности, не такое выраженное активирующее влияние и воздействие на по­ловые функции, как у SSRI препаратов и вен­лафаксина.

• Вероятно, более быстрое проявление анкси-олитического действия.

• Отсутствие гипертензивного действия, в отличие от венлафаксина.

К недостаткам нефазодона относятся двукратный режим приема в течение су­ток и необходимость постепенного повы­шения дозировок в целях индивидуально­го подбора оптимальной дозировки. По­следнее, как и в случае с венлафаксином, может являться маркетинговым недостатком. Кроме того, нефазодон, возможно, подавляет актив­ность фермента GYP 3A3/4, что может привес­ти к нежелательному фармакокинетическому взаимодействию и отдаленным осложнениям терапии.

ТРАЗОДОН

Обзор нескольких контролируемых, рандоми­зированных испытаний показал, что эффектив-