Глава 7. Терапия антидепрессантами 343

задаваемому врачами вопросу: "Если моему больному стало уже лучше при концентрации препарата, не достигающей середины рекомен­дуемого диапазона, то почему я должен дальше повышать дозировку препарата?". В этих случа­ях мы рекомендуем дополнительное назначе­ние лития, а не обязательное дальнейшее по­вышение дозировки препарата. Если же врач желает изменить дозировку препарата, то, со­гласно имеющимся данным, наилучшим реше­нием будет как раз незначительное уменьшение дозировки, а не ее увеличение.

Дезипрамин. Согласно проведенному ана­лизу, терапевтический диапазон для дезипрами-на был около И 0-160 нг/мл. В рамках этого ди­апазона частота случаев формирования ремис­сии составила 59%, вне его — 20%.

Амитриптилин. Результаты исследования этого третичного трициклического амина были достаточно надежны в плане оценки его токси­ческого действия и менее убедительны в отно­шении его клинической эффективности. Опре­деление оптимального диапазона этого препа­рата может основываться как на показателях эффективности, так и на данных о его токси­ческом действии на ЦНС и сердечно-сосудис­тую систему, а также на частоте прекращения лечения больными в связи с возникновением непереносимых побочных явлений. Во всех этих случаях можно обнаружить связь с уров­нем концентрации препарата в крови. С учетом этого, оптимальный диапазон для терапии амитриптилином 80-150 нг/мл. В плане клини­ческой эффективности было показано, что ча­стота формирования ремиссии в пределах ука­занного диапазона составила 48%, вне его — 29%. Вопросы безопасности его применения в соотношении с уровнем концентрации в кро­ви мы обсудим ниже в этом разделе.

Имипрамин. Нарастающая криволинейная зависимость между концентрацией имипрами-на и антидепрессивной клинической реакцией у больных детского возраста была описана Pres-korn и др. [3]. У больных зрелого возраста та­кой криволинейной зависимости обнаружено не было, но при этом можно было говорить о пороговом значении концентрации препарата в плане проявления терапевтического ответа.

Данные анализа, проведенного Репу, показыва­ют, что верхняя граница оптимального терапев­тического эффекта имипрамина совпадала с по­рогом возникновения проявлений его токсичес­кого действия на ЦНС и сердце. Таким образом, в отличие от других ТЦА, пределы терапевти­ческого диапазона имипрамина определялись не столько изменением его эффективности, сколько выраженностью токсического дейст­вия. Порогом терапевтической эффективности было предложено считать величину концентра­ции препарата в 265 нг/мл. Частота формиро­вания ремиссий выше этого порога составила 42%, ниже- 15%.

Мы отчасти не согласны с анализом Perry. По нашему мнению, понятие порога терапевти­ческой эффективности в большей степени от­носится к дезипрамину и амитриптилину. Но эта разница в толковании особого практичес­кого значения не имеет. При уровне концент­рации препарата в крови ниже значения тера­певтического порога (или терапевтического окна) можно говорить о несоблюдении боль­ным терапевтического режима или об ускорен­ном метаболизме у данного больного. Соответ­ственно, необходимо изменить отношение больного к лечению или увеличить дозировку препарата. Можно рекомендовать увеличение дозировки в тех случаях, когда клинически от­сутствует терапевтическая реакция и проявле­ния побочных эффектов терапии незначитель­ны, в этих случаях уровень концентрации пре­парата в крови равняется или слегка выше порогового значения (или нижней части тера­певтического окна). В случае, когда отсутствие клинической реакции сочетается с высоким уровнем концентрации препарата в крови, мы предлагаем перевести больного на назначения другого препарата, дополнительно использо­вать назначение лития или тиреоидное потен­цирование, или снизить используемую дози­ровку того же препарата. У больных с уровнем концентрации препарата выше обычного тера­певтического диапазона следует опасаться про­явлений токсического действия, что предотвра­щается снижением дозировки.

Perry высказал предположение, что отсут­ствию клинической реакции на проводимую

344 Принципы и практика психофармакотерапии

терапию соответствует слишком высокий уро­вень концентрации препарата. Если бы порого­вая модель отвечала действительности, то мы бы опасались даже незначительного превыше­ния порогового уровня концентрации препара­та, вызывающего появление побочных призна­ков, и, вероятно, поменяли ли бы вид назнача­емых антидепрессантов. Другие в этой ситуации рекомендуют пробное снижение дозировки сроком на неделю.

В итоге можно сделать вывод о положи­тельном значении лекарственного мониторин­га в случае его рутинного использования (хотя бы однократно) при назначении этих четырех трициклических антидепрессантов в рамках терапии депрессивного расстройства. Для трех из этих препаратов существуют данные о том, что соблюдение оптимальных уровней концен­трации при их назначении соответствует боль­шей вероятности формирования полной ремис­сии после первых четырех недель лечения. Клинически это означает 1,7-3-кратное увеличение клинической реакции на на­значения трициклических антидепрессан­тов в случае, если их концентрация в кро­ви депрессивного больного соответствует оптимальному уровню [2].

Использование лекарственного мониторинга в целях повышения безопасности применения трициклических антидепрессантов

Использование ЛМ изучалось также в плане повышения безопасности применения ТЦА и возможности предупреждения токсического действия на ЦНС и сердечно-сосудистую сис­тему, а также других неотложных состояний.

Токсическое действие

на центральную нервную систему

Установлено, что токсическое действие на ЦНС зависит от уровня концентрации ТЦА в плазме крови. Частота возникновения делириозных расстройств, вызванных применением ТЦА в дозировках 300-450 мг/сут (без соответству­ющего приспособления дозировки под контро-

лем ЛМ), составляет среди стационарных боль­ных 1,5-13,3% (в среднем 6%) [4]. Первоначаль­но подспудно могут развиваться признаки, на­поминающие проявления депрессивного рас­стройства, по поводу которого и назначались антидепрессанты [5]. Усиление аффективной симптоматики (например, ухудшение настро­ения, невнимательность, ограничение соци­альных контактов, признаки летаргии) может оказаться ранним предупреждением о нараста­ющем центральном токсическом эффекте. Сле­дующими развиваются двигательные рас­стройства (тремор и атаксия), а затем могут развиться психотические симптомы (напри­мер, нарушения мышления, бредовые идеи и галлюцинации). Все эти признаки могут приве­сти врача к ошибочному выводу об ухудшении депрессивного состояния, о необходимости по­вышения дозировки ТЦА и дополнительного назначения антипсихотических препаратов. Последние, в свою очередь, подавляют метабо­лизм антидепрессантов и вызывают повышение уровня концентрации, приводя к дальнейшему нарастанию центрального токсического эффек­та. Последней стадией в развитии интоксикаци­онного синдрома, вызванного действием три­циклических антидепрессантов, являются при­знаки расстроенного сознания (например, нарушения памяти, ажитация, дезориентиров­ка и растерянность) и/или судорожные присту­пы. Использование ЛМ позволяет вовремя об­наружить замедление метаболизма у тех боль­ных, которые подвергаются наибольшему риску развития подобной патологии.

Preskorn и Jerkovich (1990), используя мета-анализ, показали, что токсическое действие ТЦА на центральную нервную систему зависит от концентрации препаратов в крови [4]. При превышении уровня концентрации ТЦА в кро­ви выше 300 нг/мл риск развития токсического эффекта повышается в 13 раз, а свыше уровня 450 нг/мл — в 37 раз. Интересно, что пери­ферические антихолинергические явле­ния (например, расстройство зрения, су­хость во рту, запоры) как симптомы вы­раженной интоксикации наблюдаются только в 8% случаев от общего количества больных, у которых отмечаются признаки