306 Принципы и практика психофармакотерапии

щества (тирамин, триптамин) дезаминируются обоими типами фермента.

В веществе головного мзга человека в боль­шей степени присутствует МАО-Б, тогда как у крыс — МАО-А. После назначения ИМАО повы­шается уровень внутриклеточного содержания эндогенных аминов (например, норадренали-на), а также содержание неестественных для че­ловека экзогенных аминов (триптамина и фе-нилэтиламина). Затем по механизму обратной связи следует компенсаторное снижение синте­за аминов. В везикулах начинает повышаться уровень содержания других аминов и их мета­болитов (ложных медиаторов), которые могут замещать истинные медиаторы. Одновременно снижается уровень обмена в пресинаптических окончаниях нейронов. Спустя 3-6 недель уро­вень содержания серотонина в вещстве мозга приходит к обычным значениям, а уровень нор-адреналина снижается. При этом происходит компенсаторное уменьшение количества а₂-и р-рецепторов, включая изменение функций р-адренергических рецепторов (опосредование влияния норадреналина на аденил циклазу).

Наиболее распространенными в настоящее время ИМАО являются необратимые ингибито­ры фермента, образующие химическое соеди­нение с частью фермента. После прекращения лечения процесс ингибирования продолжает­ся до тех пор, пока синтез новых ферментов не приведет к восстановлению уровня содержания МАО. Таким образом, изокарбоксазид, фенил-зин и транилципромин являются необратимы­ми и неизбирательными ИМАО. Кяоргшшн, од­нако, является необратимым, избирательным МАО-А ингибитором; мокпобемид — обрати­мым, избирательным МАО-А ингибитором; L — депренил и паргилин — относительно избира­тельными, необратимыми МАО-Б ингибитора­ми. Период полувыведения ИМАО достаточно короткий (несколько часов), однако период снижения степени ингибирования МАО напо­ловину равняется приблизительно двум неде­лям, что связано с временем, необходимым для синтезирования новых ферментов. Существует теория, что обмен фенилзина осуществляет­ся путем ацетилирования, однако объективных доказательств этому нет [58].

Избирательные и обратимые ингибиторы моноаминоксидазы

Позднее были разработаны избирательные и обратимые ИМАО, которые не обладают побоч­ными свойствами, характерными для первых поколений этих препаратов [59]. В частности, они практически не взаимодействуют с тира-мтом, что снимает необходимость определен­ных ограничений в пищевом рационе. Совмест­ные клинические испытания обратимых инги­биторов МАО-А проводились в Европе. Общая выборка составила 2000 больных, большинство из которых находились на стационарном лече­нии по поводу тяжелых эндогенных депрессив­ных состояний [60]. Лучше всего в этой группе изучен моклобемид, эффективность которого была выше, чем у плацебо, и эквивалентна эф­фективности стандартных гетероциклических антидепрессантов (табл. 7.10 и 7.11). При срав­нительных исследованиях в некоторых случа­ях скорость проявления терапевтической реак­ции при применении обратимых ИМАО-А была выше, чем у трициклических антидепрессантов.

Если будут получены неоспоримые доказа­тельства того, что обратимые ингибиторы МАО-А столь же эффективны в лечении депрессивных расстройств, как другие ИМАО и антидепрес­санты других классов, то совершенно очевид­но, что многие врачи будут отдавать им пред­почтение. Кроме того, если риск отрицательно­го взаимодействия с тирамином и другими веществами (например, симпатомиметиками) минимален, то это существенно уменьшит раз­личные клинические и другие ограничения на использования этих препаратов.

В настоящее время проходят испытания ряд других обратимых ингибиторов моноами­ноксидазы типа А:

• Брофаромин.

• Цимоксатон.

• Толоксатон.

В табл. 7.10 приведены обобщенные харак­теристики нескольких из этих препаратов, ко­торые уже доступны для клинического приме­нения или находятся на этапе испытаний.

К потенциальным преимуществам обрати­мых ингибиторов МАО-А относятся: