Глава 7. Терапия антидепрессантами 339

Сумма концентраций этих двух соединений в крови, по всей видимости, более важна, чем их соотношение. Так, недостаточность фермен­та GYP 2D6 практически не сказывается на кли­нических проявлениях действия венлафаксина, так как повышение концентрации препарата компенсируется снижением уровня ОДВ, в ре­зультате чего суммарное значение концентра­ции остается неизменным. Подавление же фер­мента CYP 3A3/4 может приводить к существен­ному увеличению уровней концентрации венлафаксина и ОДВ, в результате чего побоч­ные явления возникают более часто или усили­вается степень их выраженности.

НЕФАЗОДОН И ТРАЗОДОН

Эти препараты обладают достаточно сложной фармакокинетикой [5-7]. Нефазодон в этом смысле изучен несколько лучше, чем тразодон. Оба исходных лекарственных средства имеют короткий период полувыведения (4 ч) и с по­мощью фермента CYP 3A3/4 превращаются в активный метаболит мета-хлорфенилпипера-зин (мХФП), который имеет фармакологичес­кий профиль, отличный от такового у нефазо-дона и тразодона. Этот метаболит является 5-НТ₂с агонистом и, в отличие от исходных ве­ществ, может вызывать явления тревоги при са­мостоятельном назначении [8, 9]. Таким обра­зом, значительный сдвиг в соотношении мХФП к исходному лекарственному средству в сторо­ну первого может парадоксально вызывать тре­вогу и беспокойство вместо ожидаемого седа-тивного эффекта и уменьшения этих призна­ков. Процесс выведение мХФП из организма зависит от энзима CYP 2D6. Сдвиг соотношения концентраций в сторону преобладания актив­ного метаболита может возникнуть как след­ствие недостаточности этого фермента, кото­рая может иметь наследственное происхож­дение или стать результатом лекарственного взаимодействия. Так, увеличение содержания метаболита в организме может произойти при резком переключении назначений с флуоксе-тина на нефазодон, что клинически проявится в неожиданном отрицательном реагировании на антидепрессивную терапию.

Нефазодон, в отличие от тразодона, обра­зует также два других метаболита — гидрокси-нефазодон и триазолодион [10], фармакологи­ческий профиль которых сходен с профилем нефазодона. Следовательно, общая клиническая реакция состояния больного на назначение нефазодона в равной степени зависит также от активности этих метаболитов. Один из них — гидроксинефазодон — не уступает в активности исходному веществу и имеет такой же период полувыведения. Второй метаболит — триазоло­дион, менее активен, но его свойство накапли­ваться в организме в 10 раз выше, чем у нефа­зодона в связи с длительным периодом полувы­ведения (18-33 ч). Следовательно, он может оказывать не менее важное клиническое дей­ствие, чем другие родственные соединения.

Фармакокинетика нефазодона носит нели­нейный характер [5,11]. При дозировке нефа­зодона в 200 мг/сут его биодоступность состав­ляет только 20% вследствие значительного объема первичного метаболизма. Однако при дозировке в 400 мг/сут наступает ощутимое по­давление эффекта первичного метаболизма за счет активности энзима CYP ЗА/4, в результате чего увеличивается биодоступность препарата. Поэтому клиническая реакция на этот препарат нелинейно зависит от дозировки.

БУПРОПИОН

Фармакокинетические свойства бупропиона изучены недостаточно [6, 12]. Исходное веще­ство имеет период полураспада 8-10 ч и при окислении образует три активных метаболита:

• Шдроксибупропион.

• Триогидробупропион.

• Эритрогидробупропион.

Все эти метаболиты имеют период полувы­ведения 24 ч и более и поэтому могут накапли­ваться в большей степени, чем исходное веще­ство. Доклинические исследования показали, что эти метаболиты являются фармакологичес­ки активными. Клиническое воплощение этой активности было проверено в ходе одного не­большого исследования, которое продемонст­рировало, что результаты лечения были хуже у