Глава 7. Терапия антидепрессантами 347

КЛИНИЧЕСКАЯ

АНТИДЕПРЕССИВНАЯ РЕАКЦИЯ И УРОВЕНЬ КОНЦЕНТРАЦИИ В ПЛАЗМЕ КРОВИ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ РЕАПТЕЙКА СЕРОТОНИНА

В связи с широким терапевтическим индексом SSRI вопрос безопасного их применения и обя­зательного лекарственного мониторинга не яв­ляется столь актуальным, как в случае с ТЦА. Типичные побочные явления при использова­нии SSRI (например, тошнота) могут усиливать­ся при увеличении дозировки, однако они ни­когда не будут представлять серьезной угрозы для жизни больного, и врач может чувствовать себя достаточно уверенно при повышении до­зировок этих препаратов. Поэтому использова­ние лекарственного мониторинга при назначе­нии SSRI скорее определяется возможностью увеличения числа больных, у которых бы фор­мировалась клинически оптимальная антиде­прессивная реакция.

Соотношения терапевтической эффектив­ности и уровня концентрации в плазме крови было изучено практически для всех антиде­прессантов—SSRI. Однако четких корреляций между этими показателями обнаружено не было [17-24]. Те же отрицательные результаты были получены при проведении исследований с ис­пользованием фиксированных дозировок пре­паратов. Видимо, отрицательные результаты этих исследований связаны с тем, что они осу­ществлялись только в пределах плато на кри­вой соотношения между концентрацией препа­ратов в крови и клинической реакцией.

Экспериментальные данные подтверждают и объясняют полученные клинические данные. Было показано, что все серотонинергические антидепрессанты в обычных терапевтических дозировках вызывают подавление механизма обратного захвата серотонина на 70-80%, а дальнейшее наращивание дозировки препара­тов лишь в незначительной степени дополняет этот эффект [25].

Может показаться, что использование ле­карственного мониторинга бесполезно при на­значении SSRI. Однако это не так, потому что в

процессе исследований с использованием фик­сированных дозировок было показано, что кли­нический эффект при обычных дозировках препаратов равен или даже выше эффекта, про­изводимого более высокими дозировками. Определенная концентрация препарата в кро­ви, вызывающая положительную клиническую реакцию, соответствует минимально эффек­тивной дозировке препарата. ЛМ может быть использован для выявления тех больных, у ко­торых при этих дозировках уровень концент­рации препарата в крови может быть или зна­чительно выше (в связи с замедленным процес­сом выведения), или значительно ниже (в связи с ускоренным процессом выведения). У таких больных качество клинической реакции будет ниже оптимальной (т. е. при повышенном уров­не метаболизма терапевтический эффект может быть низким, а при сниженном метаболизме — формируются выраженные побочные явления). Применение ЛМ позволит врачу в лучшей степе­ни приспособить дозировки препаратов для ком­пенсации этих различий в процессе клиренса. Однако имеющиеся к настоящему времени данные не позволяют с определенностью гово­рить о том, когда именно при назначении SSRI требуется применять ЛМ. Отсутствие данных об относительном числе больных, у которых не проявляется ожидаемый оптимальный терапев­тический эффект при использовании стандар­тных дозировок серотонинергических препара­тов, ставит под вопрос экономическую эффек­тивность использования ЛМ в сравнении с существующими практическими схемами повы­шения дозировки, дополнительного назначения других препаратов или переключения на анти­депрессанты других групп.

ДРУГИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ Венлафаксин

Существенных данных о значении ЛМ при при­менении этого антидепрессанта пока нет. Дан­ные о соотношении между дозировкой препа­рата и клинической реакцией на него по типу восходящей кривой говорят о большой вероят­ности существования корреляции между уров­нем концентрации препарата в крови и анти-

348 Принципы и практика психофармакотерапии

депрессивной реакцией. В настоящее время ве­дутся исследования взаимосвязи между уровнем концентрации венлафаксина и его активного метаболита в организме и их ингибирующим действием на систему обратного захвата серо-тонина и норадреналина. В целом рассуждения о применении ЛМ при назначении SSRI будут справедливы и в отношении венлафаксина.

Нефазодон и тразодон

Фармакокинетика этих двух фенилпиперазино-вых препаратов делает применение ЛМ техни­чески достаточно затруднительным. Короткий период полувыведения исходных веществ (4 ч) означает, что даже минимальные отклонения во времени забора крови вызовут значительные изменения в показателях концентрации препа­ратов в крови [26]. Дополнительные сложности связаны с наличием у этих препаратов несколь­ких активных метаболитов и то, что даже не­значительные нарушения режима приема пре­паратов, имеющих нелинейную фармакокине-тику, также вызовут значительные колебания их уровня концентрации в крови [27-29]. Спектр фармакологических свойств активных метабо­литов этих препаратов очень неоднороден, и соответственно они по разному участвуют в формировании клинической реакции [30, 31]. Таким образом, очень трудно соотнести уро­вень концентрации отдельных метаболитов с особенностями клинического состояния. По этим причинам использование лекарственного мониторинга вряд ли будет иметь существенное клиническое значение при назначении нефазо-дона и тразодона.

Бупропион

Уровень концентрации бупропиона может иметь значительные индивидуальные различия, даже у соматически благополучных больных. Однако экспериментальные данные указывают на связь между уровнем устойчивой концентра­ции в 50-100 нг/мл и оптимальной клиничес­кой реакцией, тогда как более высокие уровни концентрации исходного вещества и его мета­болитов ассоциируются с менее благоприятным терапевтическим результатом [32, 33].

При дозировке препарата в 450 мг/сут риск возникновения судорожных явлений оценива-

ется как 4 на 1000 больных, и при дальнейшем увеличении дозировки он возрастает экспонен­циально [34]. Это наблюдение, а также перечис­ленные ниже данные свидетельствуют, что возникновение судорожных приступов как по­бочного действия бупропиона связано с уров­нем концентрации препарата:

• Частота возникновения судорожных присту­пов зависит от величины дозировки препара­та (и поэтому, вероятно, связана с уровнем концентрации препарата в крови).

• Судорожные приступы обычно возникают в течение нескольких дней после изменения дозировки препарата и спустя несколько ча­сов после последнего по времени его приема, что предполагает возможное значение дости­жения пика концентрации препарата в меха­низме формирования этого осложнения.

• У больных со сниженной массой тела (на­пример; больных с нервной анорексией) риск возникновения судорожных приступов значительно выше.

К сожалению, в ранних исследованиях со­отношения дозировки бупропиона и судорож­ной активности не учитывались его три актив­ных метаболита, у которых уровень концентра­ции в плазме крови может быть в 2-10 раз вы­ше, чем у исходного вещества, что, возможно, означает первоочередное значение этих мета­болитов в развитии судорожных явлений [35]. С учетом этого лекарственный мониторинг бупропиона имел бы большое значение для оценки соответствия назначений и предотвра­щения (или как минимум уменьшения риска) судорожных явлений. Однако недостаток соот­ветствующих данных, в том числе и об опти­мальном времени забора крови, не позволяет рекомендовать ЛМ для практического примене­ния при терапии бупропионом. При проведении ЛМ у отдельных больных лабораторные данные должны содержать сведения о концентрации как исходного вещества, так и трех его активных метаболитов — гидроксибупропиона, триогид-робупропиона, эритрогидробупропиона.

Ингибиторы оноаминоксидазы

Фенелзин испытывался как средство для лече­ния состояний тревоги, панических и обсессив-