Глава 7. Терапия антидепрессантами 305

ность тразодона на 32% выше, чем у плацебо, и на 4% (статистически недостоверно) выше, чем у стандартных гетероциклических антидепрес­сантов (табл. 7.4 и 7.6). Терапевтически эффек­тивная дозировка составляет 200-600 мг/сут (существенно выше, чем у других гетероцик­лических антидепрессантов), но, хотя препарат имеет незначительный антихолинергический побочный эффект, чрезмерное седативное действие может ограничить его применение в этих дозировках.

К преимуществам тразодона относятся:

• Отсутствие антихолинергического дей­ствия.

• Седативное действие при применении у больных пожилого возраста с явлениями ажитации и агрессивности.

• Может использоваться как снотворное сред­ство.

• Относительная безопасность при передози­ровке.

• Отсутствие квинидиноподобного действия.

К потенциальным недостаткам относятся:

• Отсутствие антиаритмического действия.

• Может вызывать или усиливать желудочко­вую аритмию (не доказано).

• Приапизм.

• Постуральная гипотензия.

БУПРОПИОН

В ходе нескольких двойных слепых исследова­ниях была подтверждена эффективность бупро-пиона как антидепрессанта (см. табл. 7.4 и 7.6) [56]. Это соединение не является ни ингибито­ром механизма обратного захвата, ни ингиби­тором моноаминоксидазы. Оно вызывает изме­нение активности постсинаптических р-норад-ренергических рецепторов, что показано при испытаниях на лабораторных животных [57]. Интерес к этому препарату, так же как к психо­стимуляторам, связан с тем, что он оказывает свое действие через катехоламиновую систему и часто вызывает улучшение клинического состо­яния у тех больных, которые терапевтически ус­тойчивы к стандартным трициклическим анти­депрессантам.

К преимуществам бупропиона относятся:

• Отсутствие седативного действия.

• Незначительность антихолинергических побочных эффектов.

• Не вызывает прибавки веса.

• Не вызывает гипотензии и изменений на ЭКГ.

• Низкая токсичность при передозировке.

К потенциальным недостаткам относятся:

• Чрезмерная стимуляция, бессонница, тремор.

• Может вызывать расстройства восприятия, психотическую симптоматику.

• Повышенный риск судорожных приступов, в особенности у больных с расстройствами приема пищи.

ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ

Интерес к препаратам, которые подавляют ак­тивность моноаминоксидазы, вызван не только объективными доказательствами их антиде­прессивной активности (по материалам конт­ролируемых испытаний), но также современ­ными клиническими данными, подтверждаю­щими их эффективность в терапии:

• Атипичных депрессивных состояний.

• Смешанных тревожных и депрессивных рас­стройствах.

• Панических расстройствах (с агорафобией или без).

• Расстройствах приема пищи, в особеннос­ти при булемии (из-за требуемых диетичес­ких ограничений они не всегда могут быть использованы при лечении таких больных).

Ипрониазид стал первым широко исполь­зуемым ИМАО. Однако его выраженная гепато-токсичность стимулировала разработку других гидразиновых ИМАО (изокарбоксазид, ниала-мид, фенилзин) и негидразиновых ИМАО (тра-нилципромин, паргилин).

Существуют два типа моноаминоксидазы (А и Б), которые представляют различные груп­пы протеинов. МАО-А преимущественно деза-минирует серотонин и норадреналин, тогда как МАО-Б преимущественно разлагает дофамин, бензиламин и фенилэтиламин. Некоторые ве-

306 Принципы и практика психофармакотерапии

щества (тирамин, триптамин) дезаминируются обоими типами фермента.

В веществе головного мзга человека в боль­шей степени присутствует МАО-Б, тогда как у крыс — МАО-А. После назначения ИМАО повы­шается уровень внутриклеточного содержания эндогенных аминов (например, норадренали-на), а также содержание неестественных для че­ловека экзогенных аминов (триптамина и фе-нилэтиламина). Затем по механизму обратной связи следует компенсаторное снижение синте­за аминов. В везикулах начинает повышаться уровень содержания других аминов и их мета­болитов (ложных медиаторов), которые могут замещать истинные медиаторы. Одновременно снижается уровень обмена в пресинаптических окончаниях нейронов. Спустя 3-6 недель уро­вень содержания серотонина в вещстве мозга приходит к обычным значениям, а уровень нор-адреналина снижается. При этом происходит компенсаторное уменьшение количества а₂-и р-рецепторов, включая изменение функций р-адренергических рецепторов (опосредование влияния норадреналина на аденил циклазу).

Наиболее распространенными в настоящее время ИМАО являются необратимые ингибито­ры фермента, образующие химическое соеди­нение с частью фермента. После прекращения лечения процесс ингибирования продолжает­ся до тех пор, пока синтез новых ферментов не приведет к восстановлению уровня содержания МАО. Таким образом, изокарбоксазид, фенил-зин и транилципромин являются необратимы­ми и неизбирательными ИМАО. Кяоргшшн, од­нако, является необратимым, избирательным МАО-А ингибитором; мокпобемид — обрати­мым, избирательным МАО-А ингибитором; L — депренил и паргилин — относительно избира­тельными, необратимыми МАО-Б ингибитора­ми. Период полувыведения ИМАО достаточно короткий (несколько часов), однако период снижения степени ингибирования МАО напо­ловину равняется приблизительно двум неде­лям, что связано с временем, необходимым для синтезирования новых ферментов. Существует теория, что обмен фенилзина осуществляет­ся путем ацетилирования, однако объективных доказательств этому нет [58].

Избирательные и обратимые ингибиторы моноаминоксидазы

Позднее были разработаны избирательные и обратимые ИМАО, которые не обладают побоч­ными свойствами, характерными для первых поколений этих препаратов [59]. В частности, они практически не взаимодействуют с тира-мтом, что снимает необходимость определен­ных ограничений в пищевом рационе. Совмест­ные клинические испытания обратимых инги­биторов МАО-А проводились в Европе. Общая выборка составила 2000 больных, большинство из которых находились на стационарном лече­нии по поводу тяжелых эндогенных депрессив­ных состояний [60]. Лучше всего в этой группе изучен моклобемид, эффективность которого была выше, чем у плацебо, и эквивалентна эф­фективности стандартных гетероциклических антидепрессантов (табл. 7.10 и 7.11). При срав­нительных исследованиях в некоторых случа­ях скорость проявления терапевтической реак­ции при применении обратимых ИМАО-А была выше, чем у трициклических антидепрессантов.

Если будут получены неоспоримые доказа­тельства того, что обратимые ингибиторы МАО-А столь же эффективны в лечении депрессивных расстройств, как другие ИМАО и антидепрес­санты других классов, то совершенно очевид­но, что многие врачи будут отдавать им пред­почтение. Кроме того, если риск отрицательно­го взаимодействия с тирамином и другими веществами (например, симпатомиметиками) минимален, то это существенно уменьшит раз­личные клинические и другие ограничения на использования этих препаратов.

В настоящее время проходят испытания ряд других обратимых ингибиторов моноами­ноксидазы типа А:

• Брофаромин.

• Цимоксатон.

• Толоксатон.

В табл. 7.10 приведены обобщенные харак­теристики нескольких из этих препаратов, ко­торые уже доступны для клинического приме­нения или находятся на этапе испытаний.

К потенциальным преимуществам обрати­мых ингибиторов МАО-А относятся: