Глава 7. Терапия антидепрессантами 345

токсического действия трициклических антидепрессантов.

При концентрации ТЦА до 250 нг/мл ред­ко возникают побочные явления со стороны ЦНС у депрессивных больных без какой-либо органической патологии. Однако при превыше­нии этого порога у больных появляются асим-птоматические, неспецифические изменения на электроэнцефалограмме [6]. При уровне кон­центрации свыше 450 нг/мл возрастает риск развития расстройств сознания и судорожных явлений [7].

Судорожная реакция, вызванная действием ТЦА, обычно возникает как однократный гене-рализованный приступ, не сопровождающийся продромальными симптомами. Частота появле­ния судорожных приступов при назначении стандартных дозировок препаратов у больных без сопутствующей эпилептической патологии оценивается в 0,5% [8]. При оценке восьми слу­чаев судорожных приступов, вызванных дей­ствием ТЦА, в течение стандартной химиотера­пии ни у одного больного не выявлялось ника­ких дополнительных факторов риска, кроме высокого уровня концентрации препаратов в крови при среднем значении 734±249 нг/мл [7]. Аналогично, Tamayo и др. сообщили о двух слу­чаях судорожных приступов у больных на фоне лечения ТЦА, уровень концентрации которых составил 1209±485 нг/мл [9].

Коматозный синдром, в отличие от судо­рожных приступов и делириозных расстройств сознания, редко развивается как осложнение терапии трициклическими антидепрессантами. Это объясняется медленным нарастанием ток­сических концентраций препаратов и своевре­менная отмена препаратов при появлении у больного признаков выраженной сомнолент-ности. Тем не менее оценка случаев острой пе­редозировки трициклических антидепрессан­тов позволяет предположить, что порог концен­трации препарата, необходимый для развития признаков коматозного расстройства, составля­ет 1000 нг/мл [10]. Следует учитывать, что при таких значениях концентрация препарата не является равновесной. Все вышеизложенное свидетельствует о том, что центральное токси­ческое действие ТЦА зависит от уровня кон-

центрации препарата. Можно также указать на значение раннего выявления и предотвращение описанных осложнений.

Токсическое действие

на сердечно-сосудистую систему

Действие ТЦА на сердечно-сосудистую систе­му достаточно полно изучалось в ходе иссле­дований in vitro и in vivo на лабораторных жи­вотных [11]. Лекарственный мониторинг позво­ляет предотвратить ятрогенное кардиотокси-ческое действие, поскольку ТЦА влияют на внутрисердечную проводимость при уровне концентрации, выше верхнего уровня терапев­тического порога.

Нарушения сердечной проводимости чаще возникают у больных с предрасположенностью к сердечным заболеваниям, однако они также могут возникнуть и у соматически благополучных больных при уровне концентрации антидепрес­сантов, превышающем терапевтический порог. При уровне концентрации ТЦА в 200 нг/мл обыч­но возникает асимптоматическое, клинически незначительное замедление проводимости в пучке Шса [12]. При уровне концентрации де-зипрамина и имипрамина свыше 350 нг/мл у 70% соматически благополучных больных были обнаружены явления предсердие-желудочковой блокады I степени [13-14]. Данные о случаях передозировки ТЦА свидетельствуют, что тяже­лая аритмия наступает при средней концентра­ции препарата в 1275±290 нг/мл, а остановка сердца — 1700±150 нг/мл [10]. Это кардиоток-сическое действие может возникать и при мень­ших значениях концентрации препарата, ког­да она достигает равновесного состояния в кро­ви, поскольку при острой передозировке не успевает установиться равновесие между кон­центрацией лекарственного вещества в крови и функциональной ткани.

Резюме

Комплексный анализ результатов терапевтичес­ких исследований позволяет лучше представить характер возникновения побочных влияний терапии трициклическими антидепрессантами на центральную нервную и сердечно-сосудис-

346 Принципы и практика психофармакотерапии

тую системы, связанный с уровнем концентра­ции препаратов в крови. Таким образом:

• Это побочное действие обычно не проявля­ется при обычных терапевтических концен­трациях.

• Частота и тяжесть побочных эффектов увеличиваются по мере превышения терапев­тически допустимого уровня концентрации препарата в крови.

• Эти токсические эффекты при высоких кон­центрациях препаратов могут стать причи­ной повышения заболеваемости и смертнос­ти среди больных, принимающих лечение антидепрессантами.

• Эти токсические эффекты могут в течение определенного времени носить асимптома-тический характер, и обычный расспрос больного не всегда позволяет их выявить.

• У больных пожилого возраста оба типа ток­сического действия в большей степени соот­ветствуют левой части кривой соотношения между концентрацией препарата в крови и клинической реакцией (см. гл. 3).

Внезапная смерть

В целом ряде случаев внезапной смерти боль­ных ее причиной, по данным патологоанатоми-ческих исследований, стала внезапная останов­ка сердца, которая сочеталась с высоким уров­нем содержания ТЦА в крови и тканях тела. Это подчеркивает важность применения лекарст­венного мониторинга при антидепрессивной терапии. Авторам к настоящему времени изве­стно 20 случаев внезапной смерти, при которых причиной называлась острая передозировка трициклических антидепрессантов, однако ре­зультаты аутопсии не указывали при этом на причинную связь. Известны случаи судебных разбирательств, в ходе которых пытались дока­зать, что отказ от проведения ЛМ не позволил вовремя компенсировать опасные дозировки препаратов. Однако врачи должны иметь в виду, что изменение уровня концентрации лекар^ ственных веществ в крови и тканях может на­ступать уже после смерти пациента. Поэтому требуется особая осторожность при трактовке результатов лечения исключительно на матери­але постмортальных аутопсий. Вполне возмож-

но, что случаи внезапной смерти больного мо­гут только случайно совпадать со временем приема антидепрессантов. Все же обнаружение чрезмерно высокого уровня концентрации ан­тидепрессантов при постмортальной аутопсии у больного без других явных причин смерти может стать основанием для серьезных юриди­ческих проблем, если врач не проводил лекар­ственный мониторинг хотя бы однократно в начале курса лечения.

Методики проведения лекарственного мониторинга

Терапия соматически благополучного больно­го начинается со стандартных дозировок ТЦА (например, 50-75 мг/сут нортриптилина). Спус­тя неделю у большинства больных формирует­ся равновесная концентрация препарата в кро­ви. Для того чтобы быть уверенным в полной абсорбции и распределении лекарственного ве­щества, забор крови производится спустя 10-12 ч после последнего приема. Большинство данных об оптимальных значениях концент­рации препаратов были получены в аналогич­ных временных интервалах.

При невозможности проведения забора крови в обозначенное время, предпочтительнее это сделать позже, а не раньше этого срока, по­скольку большинство "ЩА имеют период полу­выведения около 24 ч. Практически разница в уровнях концентрации препарата спустя 10-12 ч и 16 ч не будет очень значительна.

Для нортриптилина существует методика определения дозировки, необходимой для до­стижения оптимальной концентрации в крови, по оценке однократного введения 25 мг пре­парата [16]. Значения достигнутых уровней концентрации препарата в крови по анализам крови, взятой спустя 24, 36 или 48 ч сопо­ставляются с номограммой с последующим вычислением необходимой для данного боль­ного дозировки. Однако возможности примене­ния этого подхода ограничены, так как ошиб­ки в применении методики (например, несво­евременный забор крови) часто приводят к неправильному вычислению требуемой до­зировки.