13.3. Гігієнічна оцінка токсичності шкідливих хімічних речовин

Оцінка токсичності вперше синтезованої хімічної речовини здій- снюється в три стадії: попередня токсикологічна оцінка; повна ток- сикологічна оцінка; клініко-гігієнічне коригування встановленого в експерименті санітарного стандарту.

Попередня токсикологічна оцінка полягає у визначенні орієн- товних безпечних рівнів дії (ОБРД) речовин — тимчасових норм вмісту речовин у повітрі, встановлених розрахунковим шляхом за допомогою експрес-експериментальних методів прогнозування ток- сичності. Розрахунок ОБРД здійснюють на основі математичних рів- нянь, виходячи з хімічної будови, фізико-хімічних властивостей ре- човин (молекулярної маси, густини, леткості, розчинності, темпера- тур плавлення та кипіння, коефіцієнтів заломлення та рефракції тощо), а також параметрів їх гострої токсичності. Математичні мо- делі для розрахунку ОБРД наведені у спеціальній літературі. ОБРД затверджуються головним державним санітарним лікарем на 2 ро- ки до затвердження ГДК і застосовуються з метою здійснення кон- тролю за станом повітряного середовища на стадії лабораторного синтезу і напівиромислового виробництва речовини при кількості працюючих, що контактують з нею, не більше 100.

Повна токсикологічна оцінка полягає у визначенні ГДК шля- хом лабораторного експерименту на тваринах, який дає змогу моде- лювати вплив хімічної речовини на живий організм і передбачає проведення гострих, підгострих і хронічних експериментів, а також вивчення віддалених наслідків дії речовини. Під час проведення ек- спериментів установлюють усі параметри токсичності та небезпеки, передбачені токсикометричною схемою (табл. ПО). Тривалість ек- спериментів залежить від об'єкта довкілля, в якому нормується ре- човина, і становить при визначенні ГДК у повітрі робочої зони 4- 6 місяців.

У гострому досліді визначають ступінь токсичності речо- вини при одноразовому інгаляційному, перкутанному або перораль- ному введенні в організм за величиною смертельних концентрацій (доз). У діапазоні смертельних концентрацій виділяють дві межі: верхню — абсолютно смертельну і нижню — максимально переносиму. Ці пара- метри визначають, випробовуючи послідовно зростаючі концентрації (дози) речовини, кожна з яких вивчається на окремій групі тварин (усього 5-6 груп, одна з яких є контрольною).

У попередньому орієнтовному досліді визначають порядок смер- тельних доз, випробовуючи окремі дози, кратні 10 (наприклад, 5, 50, 500, 5000 мг/кг), на обмеженій (3-5) кількості тварин. Орієнтовні дози можуть бути також визначені за даними літератури або на основі розрахунків за фізико-хімічними властивостями речовини. Розширені досліди починають із дози, при введенні якої в орієн- товних дослідах тварина залишилася живою, тоді як від усіх більш високих доз тварини загинули. У визначеному діапазоні орієнтов- них доз на окремих групах тварин (по 6 тварин у кожній групі) вивчають вплив 5-6 зростаючих доз, що відрізняються між собою, наприклад на 50%. Ефект дослідженої серії концентрацій надійніше оцінювати за середньосмертельною дозою (концентрацією), яка має імовірнісний характер і обчислюється з використанням статистич- них методів, висвітлених у спеціальній літературі. Зона, обмежена абсолютно смертельною і максимально недіючою дозами (концен-

308

309

^ ^г Т а 6 л и ця ПО

Схема токсикометричних досліджень

Вид досліду і

токснкомстричні

параметри

Визначення

Гострий дослід

Абсолютно смертельна концентрація (доза), що спричинює

загибель усіх тварин, взятих у дослід

Середньосмертельна концентрація (доза), що призводить до

загибелі половини взятих у дослід тварин

СЦ, ОЦ

Максимально переносима концентрація (доза), що не спричинює

загибелі тварин у даній статистичній групі ^^ітас іпі ; Поріг гострої дії — мінімальна концентрація (доза), здатна

спричинити токсичний ефект при одноразовому введенні Ьіт_аі:5 Поріг вибіркової (специфічної) дії — мінімальна концентрація

(доза), здатна спричинити специфічний ефект при одноразовому

введенні

2

ас

2 кмю

Зона гострої дії, яка визначається за співвідношенням СЦ₍₎/Ідт_ас

Зона специфічної дії, яка визначається за співвідношенням

Ьіт . , /От

ас,пІ_Ч8г. ас.ч>.

Коефіцієнт можливості інгаляційного отруєння, який визнача- ється за співвідношенням насичувальної концентрації речовини при 20°С до середньосмертельної С²⁰ /СЦ,,

КМР Коефіцієнт міжвидових розбіжностей, який виражається відно-

шенням середньосмертельних концентрацій для найбільш витривалого виду тварин до найбільш чутливого СЦ₀ /СЦ^ Підгострий дослід

К_с Коефіцієнт кумуляції — співвідношення сумарної концентрації

(дози) речовини, яка спричинює певний ефект при дрібному вве- денні, до концентрації (дози), ефект якої такий самий як і при одноразовому введенні АСЦ_І)п/СЦ₀

Хронічний дослід

ит_с(

2,

сп

Ілт_с1 2

В

І

Поріг хронічної загальнотоксичної дії — мінімальна концентрація

(доза), яка зумовлює початкові несприятливі зміни в організмі

при тривалій дії

Зона хронічної дії, яка обчислюється за співвідношенням

Ьіт / Ьіт . . ,

Поріг віддаленої біологічної дії — мінімальна концентрація

(доза), яка здатна спричинити специфічний (сенсибілізуючий) або

віддалені (канцерогенний, мутагенний, ембріо-, гонадотоксичний)

ефекти при тривалій дії речовини на рівнях, нижчих за Ьіт_с1|

Зона біологічної дії, яка визначається за співвідношенням

СЦ₀/Ьіш_с(і

Коефіцієнт запасу — величина, яка свідчить у скільки разів слід

зменшити Ьіт_сЬ, щоб одержати ГДК, і залежить від видових

розбіжностей до впливу речовини, кумулятивних властивостей,

наявності специфічної віддаленої дії

траціями), називається зоною гострої дії. Чим вона вужча, тим більша імовірність гострого смертельного отруєння.

Абсолютні значення параметрів токсичності і залежність "кон- центрація (доза) — ефект" відрізняються у тварин різних видів, статі, віку, з різними функціональними відмінностями та особливо-

стями харчування. У зв'язку з цим середньосмертельну концентра- цію визначають на мінімум чотирьох видах лабораторних тварин (ми- шах, білих щурах, мурчаках, кролях) з метою вивчення міжвидових розбіжностей до дії отрути, зі збільшенням яких можлива висока чутливість людини до впливу певної речовини. Водночас гострий дослід проводять на тваринах однієї статі, віку та маси. Допустимі коливання маси тіла тварин у групі не повинні перевищувати ±5- 7%. Маса тіла мишей, яких використовують в експерименті, 20-30 г, щурів 100-300 г.

Для моделювання надходження речовин в організм інгаляційним шляхом, який є основним в умовах виробництва, використовують за- труювальні камери різної конструкції зі спеціальними дозаторами (мал. 80), скляні банки або ексикатори, що закриваються герметич- но. Для перевірки камери на герметичність до неї вносять невелику кількість аміаку, поява запаху якого у приміщенні, або посиніння лакмусового папірця, свідчить про недостатню герметичність.

Мал. 80. Камери для затруєння тварин.

Найпростішим способом інгаляційного затруєння тварин є статич- ний, під час якого циркуляція повітря у камері не відбувається (мал. 80). У камері створюється певна концентрація речовини К (мг/м³), що обчислюється за формулою К = й<і-1000/Ь, де а — кількість внесеної речовини, мл; (і — відносна густина; Ь — об'єм затру- ювальної камери, л. Для створення необхідної концентрації речови- ну наносять на фільтрувальний папір, складений у вигляді пара- сольки, який підвішують на нитці до кришки ексикатора. Можна налляти речовину в чашку Петрі, яку поміщають всередині камери.

310

31 1

-Вг;у"''^,-',.'Гі?'"'>¹ 7м..-^',ч'і»

Затруюітьна ^Ф^тяжки камера

*?'■■

і?, н

Аспіратор

Компресор, истанот

Поглиначі

-г

она установка

Мал. 81. Установка для динамічного інгаляційного затруєння лабораторних тварин леткими хімічними речовинами.

Концентрацію К у камері обчислюють, виходячії зі зменшення ре- човини за час досліду, за формулою К = (Р, — Р₂) / V, де Р, і Р₂ — маса фільтрувального паперу (чашки Петрі з речовиною) до і піс- ля досліду, мг; V — об'єм камери, л. Кількість тварин, що одночасно перебувають у камері, визначається з необхідного об'єму повітря на одну тварину: 1-2 л для миші, 5 л для щура, 5-7 л для мурчака, 25 л для кролика. Статичне інгаляційне затруєння допускається для проведення лише гострих експериментів з експозицією, що становить 2 год для мишей і 4 год для щурів та інших видів тварин.

При динамічному затруєнні у камеру вводять повітря, що мі- стить досліджувану речовину, й упродовж досліду в камері забез- печують безперервний повітрообмін і сталу концентрацію речовини в зоні дихання тварин. Установка для динамічного затруєння скла- дається зі спонукача руху повітря, пристрою для подачі досліджува- ної речовини у камеру, повітропроводів, реометрів тощо (мал. 81). Об'єм подаваного у камеру повітря на 1 кг маси тіла тварин пови- нен становити не менше 5 л/хв, температура не вище 25°С, воло- гість — не вище 75%.

Моделювання надходження речовин в організм перкутанним шля- хом — другим за значущістю після інгаляційного у виробничих умо- вах — здійснюють шляхом аплікації речовини на шкіру хвоста ми- шей (експрес-оцінка) або виголену ділянку тіла щурів, мурчаків чи

кролів (кількісна оцінка). Тверду речовину попередньо розчиняють V воді або соняшниковій олії. Тварину фіксують у станку, хвіст зану- рюють у пробірку з досліджуваною речовиною на 2/3 його довжини (мал. 82). Щоб уникнути потрапляння речовини через органи ди- хання, пробірку герметизують корком з отвором для хвоста. Щілину між корком і хвостом закривають пластиліном або парафіном. До- слід проводять у витяжній шафі, розташовуючи голову тварини на- зовні. Експозиція для мишей становить 3 год, для щурів — 4 год.

Кількісну оцінку перкутанної токсичності здійснюють шляхом нанесення досліджуваної речовини на заздалегідь виголену ділян- ку шкіри тварини (розміром 2x2 см на животі щура, 4x5 см на спині, збоку від хребта кроля), зафіксованої у спеціальному станку. Рідкі речовини наносять у нерозведеному вигляді, тверді — в кон- центрованих водних або олійних розчинах чи мазях на основі лано- ліну, вазеліну. Щоб запобігти розтіканню і випаровуванню речовини, на виголену ділянку приклеюють скляний циліндр (ковпачок) з пробкою нагорі, під який вносять потрібну кількість речовини. Кон- тролем слугують тварини, на шкіру яких наносять відповідну кіль- кість чистого розчинника.

Місцеву подразнювальну дію на слизову ока вивчають внесенням у кон'юнктивальний мішок одного ока кро- ля досліджуваної речовини (50 мг твер- дої речовини або 1-2 краплі рідини). Дру- ге око залишають для контролю. Щоб вне- сти речовину в око, відтягують нижню по- віку, наносять препарат і за декілька се- кунд наближають нижню і верхню повіки. Потім на 1 хв притискають палець до внут- рішнього кутика ока, стискаючи сльозо- носовий канал. Аплікацію здійснюють од- норазово, ефект реєструють відразу після внесення і через 1, 24 і 72 год. Реєструють стан кон'юнктиви (вираженість ін'єкції судин, наявність набряку, характер виді- лень) та рогівки (візуально або за допо- могою офтальмоскопа визначають ступінь помутніння рогівки, наявність гіперемії та набряку райдужки, вираженість реакції зі- ниці на світло). Місцеву подразнювальну дію на шкіру вивчають нанесенням на за- здалегідь виголену шкіру кролів (на внут- рішню поверхню вуха), мурчаків або щу- рів (див. вивчення перкутанної дії) речо- вини у чистому вигляді або концентро- ваному водному чи олійному розчині.

Кількість аплікацій визначається вираже- _Маа ^ Досчідження

ністю ефекту і коливається від 1 до ЗО перкутанної

разів. Реакцію шкіри оцінюють щоденно токсичності речовини.

312

313

за появою гіперемії (за шкірною температурою, яка вимірюється елек- тротермометром), набряку (за товщиною шкірної складки, яку за- хоплюють пальцями на кінцях видимої межі набряку і вимірюють мікрометром), некрозу (за площею, охопленою некротичним проце- сом). Крім подразнювальної дії на шкіру та слизову ока, вивчають сенсибілізуючу дію речовини.

При пероральному шляху надходження хімічних речовин, також можливому в умовах виробництва, гостре затруєння тварин здій- снюється шляхом введення точно відміряної дози речовини у шлу- нок за допомогою металевого або еластичного зонда та шприца. Ме- талевий зонд являє собою товсту, сточену з кінця голку від шприца, яку трохи вигинають і обладнують невеликим потовщенням на кін- ці у вигляді оливи. Хімічна речовина вводиться у чистому вигляді або у вигляді водних розчинів, олійних (на рафінованій соняшнико- вій олії) чи крохмальних (на 1-2% розчині крохмалю) емульсій, а також суспензій. Введення речовини у шлунок тварин проводять натще, через 4 год після годування, в об'ємі 1-1,5% маси тіла (0,5- 1 мл для мишей, 3-8 мл для щурів, 4-6 мл для мурчаків, 100-200 мл для кролів). Речовину вводять повільно, щоб запобігти потраплян- ню її у дихальні шляхи. Контрольній групі тварин вводять відповід- ну кількість розчинника (емульгатора).

У протокол досліду заносять дані про спосіб введення речовини, кількість загиблих тварин і тих, що вижили, строки їх загибелі, зна- чення досліджуваних доз. За результатами досліду обчислюють зна- чення середньосмертельної дози та інші показники гострої токсич- ності.

Під час гострого досліду також описують клініку гострого смер- тельного отруєння, яка дає уявлення про загальний характер дії досліджуваної речовини. Розрізняють чотири фази отруєння: 1) прихована фаза, яка триває від моменту введення речовини до появи перших ознак її токсичної дії; 2) продромальна фаза, що характеризується початковими симптомами; 3) фаза наростання отруєння; 4) фаза найвищого розвитку симптомів. Остання фаза може завершуватися загибеллю або поступовим поліпшенням ста- ну піддослідної тварини. Для гострих отруєнь характерні зміни стану нервово-м'язової збудливості, рухової активності, ступеня аг- ресивності, полохливості тварин — поява тремору, судом, порушен- ня ходи (атаксія), вертикальне розташування хвоста (тест Штрау- ба), які свідчать про ступінь збудження спінальних мотонейронів, реакція на дотик і больова реакція, зміни положення тіла, кінцівок, загального тонусу скелетних м'язів, реакція відсмикування голови при подразненні рогівки (рогівковий рефлекс), зміни розмірів зі- ниці, екзофтальм, збільшення ступеня салівації, частоти дихання і серцевих скорочень. Ці зміни виявляють шляхом спостереження за реакцією тварин на зміни оточуючої ситуації (пересування на відкритому столі, майданчику з отворами та перегородками, реак- ції на звуковий, тактильний, больовий подразники) і заносять у протокол.

Наприкінці досліду загиблих тварин, а також тих, що вижили, піддають патологоанатомічним дослідженням, а також визначають зміни відносної маси внутрішніх органів. Перед забиттям тварин зважують, після їх розтину виділяють і знаходять абсолютну масу окремих органів з подальшим обчисленням вагового коефіцієнта — відношення маси органа до маси тіла тварини. Одержані дані по- рівнюють з даними контрольної групи тварин.

У підгострому досліді тривалістю близько 1/30 терміну життя тварини (12-21 день для мишей, 21-45 днів для щу- рів, 45-72 дні для кролів) вивчають особливості токсикодинаміки речовини та ЇЇ кумулятивні властивості. У підгострому досліді на декількох групах тварин вивчають вплив доз (концентрацій), які становлять 1/10, 1/25, 1/50 ОЦ₀ (СЦ₀), при їх щоденному введен- ні в організм. Стан тварин оцінюють за допомогою морфологічних і гістохімічних досліджень, які дають змогу виявити найбільш чутли- ві до дії речовини органи та системи і на цій підставі відібрати адекватні методи для проведення хронічного експерименту. Обчис- люють коефіцієнт кумуляції К, значення якого менше 1 свідчить про надкумуляцію, 1-3 — про значну, 3-5 — помірну, більше 5 — про незначну здатність досліджуваної речовини накопичуватися в ор- ганізмі.

У хронічному досліді визначають пороги хронічної загаль- нотоксичної та специфічної дії речовини при щоденному (окрім вихідних) введенні її в організм декількох груп піддослідних тва- рин упродовж 4-6 місяців у наступних концентраціях (дозах): пер- ша, яка відповідає чи дещо перевищує Ьіт_ас, друга — на порядок нижча, третя — на рівні недіючої. Упродовж усього терміну хроніч- ного досліду періодично, не рідше одного разу на місяць, проводять динамічне спостереження за станом піддослідних тварин, що дає змогу визначити патогенез інтоксикації.

Порогові концентрації (дози) у гострому, підгострому та хроніч- ному дослідах визначають з використанням інтегральних (неспеци- фічних) та специфічних високочутливих адекватних методів дослід- ження стану експериментальних тварин, які дають змогу виявляти зміни на рівні організму, а також на органно-тканинному, клітинно- му і субклітинному рівнях.

До інтегральних відносять показники, які віддзеркалюють загаль- нотоксичні зміни в організмі тварин, що виникають незалежно від точки прикладення дії отрути: зміни маси тіла, терморегуляції, га- зообміну, функцій центральної нервової системи, м'язової працез- датності тощо.

Одним із найпростіших інтегральних тестів є вивчення динамі- ки маси тіла піддослідних тварин. Тварин зважують завжди в один і той же час — вранці перед годуванням. До початку досліду прово- дять 2-3 зважування з інтервалом 3-5 днів для з'ясування нор- мальної динаміки маси тіла. У короткотривалих дослідах тварин зважують щоденно, порівнюючи одержані результати з масою тіла контрольних тварин. ш

314

315

■'■» Чутливим показником дії деяких отрут є вимірювання темпера- тури тіла тварин. Температуру, яка зазнає добових і сезонних коли- вань, слід вимірювати в один і той же час у контрольних і піддо- слідних тварин одночасно. Вимірюють температуру у щурів та ми- шей у прямій кишці на глибині 13-15 мм за допомогою електротер- мометра.

Для дослідження функціонального стану центральної нервової системи часто застосовують метод сумації підпорогових імпульсів. Сумаційно-пороговий показник визначають за допомогою спеціаль- ної установки, що складається з імпульсного електростимулятора ІСЕ — 01 (подає струм з тривалістю імпульсу 0,2 с, напруга якого поступово зростає зі швидкістю 2 В/с і вертикальної панелі з орга- нічного скла з двома горизонтальними металевими електродами, які обгортають марлею і змочують ізотонічним розчином хлориду на- трію. Тварину розташовують так, щоб передні лапи знаходилися на додатному, а задні — на від'ємному електродах, і поступово збіль- шують напругу, що врешті викликає відсмикування однієї з кінці- вок. Показником сумаційної здатності нервової системи є зареєстро- вана порогова напруга у вольтах, яка під впливом промислових от- рут, як правило, знижується.

До інтегральних методів вивчення функціонального стану нерво- вої системи належить дослідження поведінкових реакцій тварин, зок- рема ніркового рефлексу гризунів, який дає змогу судити про їх дослідницьку, орієнтувальну активність.Тварину поміщають на центр горизонтальної площадки розмірами 60x60 см, поділеної на квадра- ти розміром 10x10 см з отворами діаметром 4 см всередині кожного квадрата. Упродовж 3 хв підраховують і реєструють кількість зази- рань у отвори-нірки, число підіймань на задні лапки, кількість пере- тнутих квадратів, яка під впливом токсичної речовини зменшується. Дослід проводять завжди за одних і тих же умов: час доби, стан- дартна освітленість площадки, відсутність світлових і звукових по- дразників.

Для оцінки стану нервово-м'язового апарату і виявлення атаксії застосовують пробу із гладким дерев'яним стрижнем діаметром 2 см, що обертається зі швидкістю 10 об/хв. Мишей поміщають на стри- жень, на якому контрольні тварини здатні утриматись понад ЗО с, піддослідні не можуть утриматися упродовж цього терміну.

М'язову працездатність тварин досліджують у пробі з підвисан- ням. Тварину поміщають на металевий стрижень (дріт), розташова- ний горизонтально. Контрольні миші чіпляються за стрижень чо- тирма лапами упродовж 5 с. У досліді відмічають кількість мишей, які не здатні триматися стрижня хоча б однією із задніх лап.

До інформативних інтегральних тестів належать також тести з функціональним і екстремальним навантаженням: фізичним (три- вале плавання, біг у третбані), хімічним і фармакологічним, терміч- ним (охолодження, перегрівання), біологічним (голодування, крово- пускання) тощо, які дають змогу оцінити пристосовні резерви ор- ганізму і виявити приховані патологічні зміни. Простим методом

вивчення працездатності є проба з плаванням. Перед дослідом на хвіст тварин підвішують вантаж, який становить для мишей 5% ма- си тіла, для щурів — 10%. Потім тварин пускають плавати у посу- дину завглибшки 18-20 см для мишей і 30-35 см для щурів з тем- пературою води 38-39°С. Реєструють час до першого занурювання у воду або до моменту остаточного опускання тварини на дно. Інтег- ральним біологічним функціональним навантаженням є зміна режи- му харчування тварин. Тваринам не дають їсти дві доби, залишаючи їм тільки воду в достатній кількості. Показником прихованих змін у стані організму є абсолютне значення падіння маси тіла і час її від- новлення. Прикладом фармакологічного навантаження є гексенало- ва і алкогольна проби. 2% розчин гексеналу вводять внутрішньооче- ревинно і реєструють час виникнення бічного положення та трива- лість сну піддослідних і контрольних тварин. 40% розчин етилового спирту вводять внутрішньошлунково і порівнюють стан тварин до і через ЗО хв після введення за будь-яким тестом вивчення функціо- нального стану нервової системи, наприклад, за сумаційно-пороговим показником.

Специфічні (патогенетичні) показники віддзеркалюють особли- вості змін в організмі, характерні для впливу лише певної речови- ни або класу хімічних сполук. Прикладом можуть слугувати приг- нічення активності холінестерази в біосубстратах організму під впли- вом фосфорорганічних сполук і карбаматів, зменшення вмісту сульф- гідрильних груп при отруєнні солями важких металів, порушення порфіринового обміну під впливом свинцю. При вивченні кардіо- токсичних речовин доцільно використовувати показники тканин- ного дихання, гліколізу, вміст макроергів, активність ферментних си- стем, що забезпечують метаболізм ферментів міокарда (аспартатамі- нотрансферази, лактатдегідрогенази, креатинфосфокінази, сукцинде- гідрогенази, цитохромоксидази й т. ін.). Гепатотоксичність речови- ни оцінюють за показниками антитоксичної, екскреторної, білково-, ферментно- та пігментотворної функцій. Нефротоксичність речовин вивчають за величиною спонтанного діурезу, відносною густиною сечі, вмістом білка і хлоридів у сечі, креатину, залишкового азоту і сечо- вини у сечі та крові. Застосовують проби на виведення барвників (індигокарміну, фенолового червоного). Для збирання сечі від дріб- них лабораторних тварин зручними є спеціальні обмінні камери з органічного скла.

Характер і механізм токсичного впливу промислових отрут вив- чають із застосуванням біохімічних (активність ферментів у біосуб- стратах, стан білкового, жирового, вуглеводного, мінерального, віта- мінного, електролітного, водного та інших обмінів), морфологічних і гістохімічних методів. Значною інформативністю характеризується метод мічених атомів (використання радіоактивних ізотопів).

Для вивчення віддалених наслідків впливу шкідливих речовин (сенсибілізуючого, ембріотропного, мутагенного, бластемогенного) за- стосовують спеціальні методи, які детально викладені у відповідній літературі.

316

317

* Матеріали досліджень піддають статистичній обробці. Вірогід- ними прийнято вважати зміни, ймовірність яких перевищує 95% (р<0,05). За порогові вважають такі мінімальні концентрації (дози), які зумовлюють зміни в організмі, які вірогідно відрізняються та виходять за межі фізіологічних (понад 28) коливань показника да- ної серії контрольних тварин або містяться в межах фізіологічної норми, проте стійко зберігаються (понад місяць) після припинення хронічного досліду або невірогідно відрізняються від контролю, але при функціональних екстремальних навантаженнях відхиляються від норми на ±25.

На основі визначених у ході лабораторного експерименту токсико- метричних параметрів речовини з метою екстраполяції даних на люди- ну обґрунтовують коефіцієнт запасу за спеціальними методиками, ви- світленими у токсикологічній літературі, і розраховують ГДК. Далі згідно з даними табл. 111, за параметром, значення якого виявилось найменшим, визначають клас небезпеки досліджуваної речовини.

Таблиця 111

Класифікація шкідливих речовин за ступенем токсичності і небезпеки

(ГОСТ 12.1.007-76)

	Норма за класами небезпеки
Показник
	І	І п	1 Ш 1	IV
ГДК шкідливої речовини у повітрі	<0,1	0,1-1,0	1,1-10	>10
робочої зони, мг/м3
Середня смертельна доза при введенні	<15	15-150	151-5000	>5000
в шлунок, мг/кг
Середня смертельна доза при нанесенні	<100	100-500	501-2500	>2500
на шкіру, мг/кг
Середня смертельна концентрація в	<500	500-5000	5001-50000	>50000
повітрі, мг/м3
Коефіцієнт можливості інгаляційного	>300	300-30	29-3	<3
отруєння
Зона гострої дії	<6	6-18	18,1-54	>54
Зона хронічної дії	>10	10-5	4,9-2,5	<2,5

У подальшому' затверджена головним державним санітарним лі- карем ГДК із зазначенням агрегатного стану, класу небезпеки і шкір- но-резорбтивної дії, яка позначається позначкою "+", вноситься у державний реєстр і застосовується з метою контролю за станом по- вітряного середовища на багатотоннажних виробництвах.

Клініко-гігієнічне коригування ГДК полягає у перевірці надій- ності визначеної гранично допустимої концентрації шляхом клініко- статистичних (натурних) досліджень упродовж перших трьох ро- ків функціонування підприємства. Зіставляють дані захворюваності, матеріали поглибленого медичного вивчення стану здоров'я працю- ючих з умовами праці, зокрема із вмістом речовин у повітрі. Вияв- лення підвищеної захворюваності та змін у стані здоров'я робітни- ків, що контактують з цією речовиною, порівняно з контрольною гру- пою свідчить про недостатню надійність ГДК і служить основою до її перегляду у бік зниження.

Тл л & л Ї4

ВИВЧЕННЯ СТАНУ ЗДОРОВ'Я ПРАЦЮЮЧИХ