Избирательные блокаторы нейронального захвата серотонина

В последние годы удалось создать антидепрессанты, способные избирательно подавлять обратный захват серотонина без существенного влияния на транспорт норадреналина и дофамина. К таким средствам относят флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам и др. Они оказывают тимоаналептическое действие через 6 — 12 нед. курсового назначения, проявляют высокую терапевтическую эффективность при соматизированной тревоге (одышка, тахикардия, потливость, гастроинтестинальные проблемы) у больных депрессией, получающих помощь в общесоматической сети; применяются также при панических и обсессивно-компульсивных расстройствах, социальной фобии, агрессии, импульсивном поведении.

ФЛУВОКСАМИН и ПАРОКСЕТИН уменьшают тревогу и бессонницу при тревожной депрессии и тревожно-фобических расстройствах. ФЛУОКСЕТИН обладает свойствами психостимулятора, является агонистом рецепторов серотонина 5-НТ₂, показан больным депрессией, протекающей с заторможенностью, сонливостью, а также при нервной булимии. СЕРТРАЛИН и ЦИТАЛОПРАМ обладают наиболее избирательным тимоаналептическим влиянием.

Антидепрессанты этой группы образуют активные N-деметилиро-ванные метаболиты. Период полуэлиминации флувоксамина составляет 48 — 72 ч, флуоксетина — 50 ч, сертралина — 22 — 36 ч. Продукты их биотрансформации выводятся медленнее. Фармакокинетика не изменяется в пожилом возрасте.

Ингибиторы захвата серотонина не нарушают деятельность сердечно-сосудистой системы, не блокируют М-холинорецепторы (за исключением пароксетина). Флувоксамин вызывает сонливость, анорексию, запор. Побочное действие флуоксетина — головокружение, расстройства сна, акатизия, снижение аппетита, сертралина — головокружение, бессонница, диспепсия. Флуоксетин и пароксетин ингибируют изоферменты цитохрома Р-450 2D6 и ЗА4.

Ингибиторы мао

Известно два изофермента МАО: тип А осуществляет окислительное дезаминирование серотонина, норадреналина и адреналина; тип В инактивирует фенилэтиламин и некоторые другие биогенные амины. Субстраты для обоих изоферментов — дофамин, тирамин и триптамин.

МАО А функционирует в нейронах, слизистой оболочке кишечника и печени. Изофермент пищеварительного тракта окисляет фенилаланин, тирозин и тирамин пищи. Активность МАО В определяется исключительно в астроцитах.

Антидепрессанты — ингибиторы МАО (ИМАО), уменьшая инактивацию серотонина и норадреналина, вызывают накопление этих нейромедиаторов и потенцируют их возбуждающее влияние на рецепторы в лимбической системе, гипоталамусе, ретикулярной формации. Различают ИМАО с необратимым и обратимым действием.

ИМАО с необратимым действием

В настоящее время применяют единственное средство этой группы ИМАО — производное гидразина НИАЛАМИД. Он необратимо окисляет флавиновую простетическую группу МАО типов А и В.

Ниаламид уменьшает тоску, подавленность, пессимизм, суицидальные мысли, возбуждает психомоторику. Антидепрессивный эффект наступает через 7 — 10 дней курсовой терапии. Возможны переход депрессии в манию, появление бессонницы, страха, галлюцинаций, бреда, тремора. Ниаламид применяют для терапии депрессии с астеническим синдромом.

Среди побочных эффектов ниаламида наибольшую известность получил «сырный криз» (тираминовый синдром) — артериальная гипертензия, тахикардия, аритмия, инфаркт миокарда, гипертермия, судороги, рост внутриглазного давления при питании продуктами, богатыми тирамином (авокадо, бананы, бобы, вина, изюм, инжир, йогурт, кофе, лосось, копченая сельдь, копченое мясо, печень, пиво, сметана, соя, сыр, шоколад). В норме тирамин, поступающий с пищей и образуемый кишечной микрофлорой, инактивируется под влиянием МАО кишечника и печени. При ингибировании МАО тирамин поступает в системный кровоток и действует как адреномиметик. Лечение «сырного криза» проводят с помощью гипотензивных средств — фентоламина, тропафена, пентамина, нифедипина. Вне приема тираминсодержащих продуктов ниаламид может вызывать ортостатическую гипотензию.

При остром отравлении ниаламидом возникают делирий, усиление рефлексов, судороги, гипертермия, артериальная гипертензия или падение АД. Ниаламид как вещество с гидразиновой группой нарушает превращение витамина B₆ в коферментную форму пиридоксальфосфат. Это опасно развитием периферической нейропатии и токсического гепатита.

Ниаламид противопоказан при сердечной, почечной и печеночной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, ажитированных состояниях, беременности, грудном вскармливании.

ИМАО с обратимым действием

Современные антидепрессанты обратимо ингибируют МАО типа А в головном мозге, не влияя на МАО типа В и ферменты периферических тканей. После отмены препаратов активность МАО полностью восстанавливается через 24 ч. Отечественные препараты пиразидол и инказан имеют тетрациклическую структуру, моклобемид — производное морфолина.

ПИРАЗИДОЛ оказывает через 2 — 3 нед. назначения тимоаналептическое влияние с регулирующим компонентом — у больных апатической, энергической депрессий в дозах 75 — 125 мг проявляет психостимулирующие свойства, при ажитированном состоянии оказывает в дозах 200 мг и выше седативный эффект. Обладает антиоксидантной и ноотропной активностью, улучшает познавательные функции у больных со смешанными проявлениями депрессии и деменции. Не блокирует М-холинорецепторы. Применяется при депрессии легкой и средней степени тяжести, включая атипичные формы с соматоформной, панической и обсессивно-фобической симптоматикой, а также в комплексной терапии болезни Альцгеймера и других инволюционных нарушений психики.

ИНКАЗАН и МОКЛОБЕМИД обладают тимоаналептическим и психостимулирующим влиянием, показаны при депрессии с гипо- и анергическими расстройствами.

Обратимые ИМАО обычно хорошо переносятся больными, лишь в редких случаях пиразидол вызывает головокружение, тремор, тахикардию, тошноту, потливость, инказан — колебания АД, брадикардию, моклобемид слабо блокирует М-холинорецепторы. Препараты этой группы противопоказаны при острых воспалительных заболеваниях печени, почек, болезнях кроветворной системы, эпилепсии, беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет. Инказан и моклобемид, кроме того, не назначают при депрессии с явлениями возбуждения.

Комбинированное использование неизбирательных блокаторов нейронального захвата и ИМАО недопустимо вследствие опасности симпатоадреналового криза (судороги, гипертермия, кома). Совместное назначение блокаторов захвата серотонина и ИМАО приводит к «серотониновому кризу» с развитием диспепсических расстройств, делирия, гипертермии, артериальной гипертензии, мышечной ригидности, миоклонуса, распада скелетных мышц. Эти осложнения могут заканчиваться летальным исходом на фоне резкого повышения содержания катехоламинов и серотонина в головном мозге и периферических тканях. При переходе с лечения блокаторами нейронального захвата на прием ИМАО необходим перерыв в 3 — 7 дней, переход в обратном направлении требует интервала в две недели.

При комбинированной фармакотерапии необходимо учитывать, что блокаторы нейронального захвата и ИМАО, снижая активность цитохрома Р-450 печени, замедляют биотрансформацию совместно назначенных препаратов.