Адренорецепторы

В 1948 г. английский фармаколог Р. Алквист высказал гипотезу о двух типах адренорецепторов. -Адренорецепторы вызывают сужение сосудов, наиболее чувствительны к адреналину, меньше реагируют на норадреналин и очень слабо воспринимают действие изадрина (изопропилнорадреналин). β-Адренорецепторы расширяют сосуды, обладают максимальной чувствительностью к изадрину, в 10 — 50 раз слабее возбуждаются адреналином и мало реагируют на норадреналин.

Адренорецепторы локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и в органах, не получающих адренергическую иннервацию. Постсинаптические адренорецепторы имеют индексы 1 или 2, пресинаптические и внесинаптические адренорецепторы обозначаются индексом 2. Внесинаптические адренорецепторы возбуждаются циркулирующими в крови норадреналином и адреналином.

Адренорецепторы ассоциированы с G-белками. Они связывают катехоламины с помощью кармана, состоящего из высококонсервативных остатков аминокислот, расположенных в середине и во внеклеточной трети гидрофобных трансмембранных спиралей. Аминогруппа катехоламинов устанавливает ионную связь с карбоксилом аспарагиновой кислоты в 3-м трансмембранном домене. Гидроксилы катехола образуют водородную связь с остатками серина в 5-м и 7-м доменах, что необходимо для активации адренорецепторов.

Сведения о механизмах функционирования, чувствительности к агонистам и антагонистам, физиологической роли адренорецепторов представлены в табл. 13 — 15.

Постсинаптические ₁-адренорецепторы (А, В, D) регулируют активность мембранных фосфолипаз и проницаемость кальциевых каналов L-типа. В гладких мышцах ионы кальция активируют кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике ₁-адренорецепторы, открывая кальцийзависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление гладких мышц. Эффекты возбуждения ₁-адренорецепторов следующие:

• сокращение радиальной мышцы радужки с расширением зрачков (мидриаз; греч. amydros — темный, неясный);

• сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов пищеварения, почек и головного мозга;

• повышение АД;

• сокращение капсулы селезенки с выбросом депонированной крови;

• сокращение сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря;

• уменьшение моторики и тонуса желудка и кишечника.

Таблица 13. Адренорецепторы и их эффекторные системы

Адренорецепторы	G-белки	Эффекторный механизм
1	Gq Gq Gq, Gi/Gо Gq	↑ фосфолипазы С ↑ фосфолипазы D ↑ фосфолипазы А2 ↑ Са2+-каналов
2	Gi Gi Gо Gi/Gо	↓ аденилатциклазы ↑ К+-каналов ↓ Са2+-каналов (L. и N) ↑ фосфолипаз С и А2
β1	Gs	↑ аденилатциклазы ↑ Са2+-каналов (L)
β2	Gs	↑ аденилатциклазы

Таблица 14. Адренорецепторы

Рецептор	Агонисты	Антагонисты	Локализация	Функции
1	А ≥ НА >> И Мезатон	Празозин	Гладкие мышцы сосудов, мочеполовой системы	Сокращение
			Гладкие мышцы пищеварительного тракта	Расслабление
			Сердце	Повышение сократимости, аритмия
2	А ≥ НА>> И Клофелин	Йохимбин	Нервные окончания	Уменьшение выделения НА
			β-Клетки островков поджелудочной железы	Уменьшение секреции инсулина
			Тромбоциты	Агрегация
			Гладкие мышцы сосудов	Сокращение
β1	И > А = НА	Атенолол Метопролол	Сердце	Тахикардия, повышение проводимости и сократимости
			Юкстагломерулярный аппарат почек	Секреция ренина
			Жировая ткань	Липолиз
β 2	И > А >> НА Сальбутамол	Бутоксамин	Нервные окончания	Повышение выделения НА
			Гладкие мышцы	Расслабление
			Скелетные мышцы	Гликогенолиз, вход К+
			Печень	Гликогенолиз, гликонеогенез

Примечание. А — адреналин, НА — норадреналин, И — изадрин.

Таблица 15. Влияние вегетативной нервной системы на функции эффекторных органов

Эффекторный орган	Адренергическое влияние		Холинергическое влияние (М-холинорецепторы1)
	Тип рецептора	изменение функций2	изменение функций2
ГЛАЗ
Радиальная мышца радужки	1	Расширение зрачков (мидриаз) ++	—
Круговая мышца радужки	—	—	Сужение зрачков (миоз) +++
Цилиарная мышца	β2	Расслабление для ясного видения вдали +	Сокращение для ясного видения вблизи +++
СЛЕЗНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ		Повышение секреторной функции +	Повышение секреторной функции +++
СЕРДЦЕ3
Синусный узел	β1,2	Тахикардия ++	Брадикардия +++ Вагусная остановка сердца
Предсердия	β1,2	Повышение сократимости и скорости проведения потенциала действия ++	Уменьшение сократимости, укорочение потенциала действия ++
Атриовентрикулярный узел	β1,2	Повышение автоматизма и проводимости ++	Уменьшение проводимости, атриовентрикулярная блокада +++
Система Гиса-Пуркинье	β1,2	Повышение автоматизма и проводимости ++	Действие слабое
Желудочки	β1,2	Повышение сократимости, скорости проведения потенциала действия и автоматизма +++	Незначительное уменьшение сократимости
АРТЕРИОЛЫ 4
Коронарные	1,2, β2	Сужение + Расширение ++	Сужение
Кожи и слизистых оболочек	1,2	Сужение +++	—
Скелетных мышц	β2	Расширение +++	Расширение +
Мозговые	1	Слабое сужение	—
Легочные	1 β2	Сужение + Расширение +	—
Органов брюшной полости	1	Сужение +++	—
Почек	1	Сужение +++	—
ВЕНЫ	1,2 β2	Сужение ++ Расширение ++	—
ЛЕГКИЕ
Гладкие мышцы трахеи и бронхов	β2	Расслабление +	Сокращение ++
Бронхиальные железы	β2	Уменьшение секреторной функции +	Повышение секреторной функции +++
СЛЮННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ	1 β	Секреция К+ и воды + Секреция амилазы +	Секреция К+ и воды +++
ЖЕЛУДОК
Перистальтика и тонус	1,2, β2	Уменьшение +	Повышение +++
Сфинктеры	1	Сокращение +	Расслабление +
Секреция желудочного сока		Уменьшение	Повышение +++
КИШЕЧНИК
Перистальтика и тонус	1,2, β1,2	Уменьшение +	Повышение +++
Сфинктеры	1	Сокращение +	Расслабление +
Секреция кишечного сока	2	Уменьшение +	Повышение ++
ПЕЧЕНЬ	β2	Гликогенолиз, гликонеогенез	—
ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ И ЖЕЛЧНЫЕ ПРОТОКИ	β2	Расслабление +	Сокращение +
ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
Ацинусы		Уменьшение секреторной функции +	Повышение секреторной функции +++
β-Клетки островков	 2	Уменьшение секреции инсулина ++	—
	β2	Повышение секреции инсулина +
ПОЧКИ
Секреция ренина	1 , β1	Повышение ++	—
МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ
Мышца дна	β2	Расслабление +	Сокращение +++
Треугольник и сфинктер	1	Сокращение ++	Расслабление ++
МОЧЕТОЧНИК
Перистальтика и тонус	1	Повышение	Повышение (?)
МАТКА	1 β2	Беременная: сокращение (а1), или расслабление (б2) Небеременная: расслабление (б2)	Сокращение ++
МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ ОРГАНЫ	1	Эякуляция ++	Эрекция +++
КАПСУЛА СЕЛЕЗЕНКИ	1	Сокращение +++	—
КОЖА
Пиломоторы	1	Сокращение +++	—
Потовые железы	—	—	Повышение секреторной функции
СКЕЛЕТНЫЕ МЫШЦЫ	β2	Повышение сократимости, гликогенолиз, вход К+	—
ЖИРОВАЯ ТКАНЬ	β1	Липолиз +++	—

Примечание. ¹ — в гладких мышцах и железах находятся различные типы М-холинорецепторов (преобладают М₃), в сердце локализованы М₂-холинорецепторы; ² — степень изменения функций от 1+ до 3+; ³ — в сердце преобладают β₁-адренорецепторы; ⁴ — указаны преобладающие типы адренорецепторов, в артериолах органов брюшной полости и почек находятся сосудорасширяющие рецепторы дофамина.

₂-Адренорецепторы (А, В, С) снижают активность аденилатциклазы.

Постсинаптические ₂-адренорецепторы суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, тормозят моторику желудка и кишечника, уменьшают секрецию кишечного сока.

Пресинаптические ₂-адренорецепторы по принципу отрицательной обратной связи снижают выделение норадреналина из адренергических окончаний при избытке медиатора в синаптической щели (увеличивают калиевую проводимость мембран, блокируют кальциевые каналы L- и N-типов).

Внесинаптические ₂-адренорецепторы вызывают спазм сосудов, подавляют секрецию инсулина и повышают агрегацию тромбоцитов.

β-Адренорецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез цАМФ.

Для постсинаптических β₁-адренорецепторов характерны следующие эффекты:

• возбуждение сердца — тахикардия, ускорение проведения потенциала действия по проводящей системе, усиление сокращений миокарда, рост потребности в кислороде (β₁-адренорецепторы повышают фосфорилирование кальциевых каналов и белка фосфоламбана, прямо открывают кальциевые каналы в миокарде, что сопровождается увеличенным входом ионов кальция и мобилизацией их из саркоплаз-матического ретикулума);

• ослабление моторики кишечника;

• секреция ренина;

• цАМФ-зависимый липолиз в жировых депо.

Постсинаптические и внесинаптические β₂-адренорецепторы расслабляют гладкие мышцы и вызывают гипергликемию. В гладких мышцах цАМФ-зависимая протеинкиназа фосфорилирует киназу легких цепей миозина, что уменьшает чувствительность этого фермента к активирующему действию ионов кальция. Кроме того, β₂ адренорецепторы блокируют кальциевые каналы гладких мышц в результате модификации цитоскелета; регулируют экспрессию генов с задержкой апоптоза. Типичные эффекты β₂-адренорецепторов следующие:

• расширение сосудов сердца, легких и скелетных мышц;

• снижение АД;

• расширение бронхов и уменьшение секреторной функции бронхиальных желез;

• торможение моторики желудка и кишечника;

• расслабление желчного пузыря, мочевого пузыря, беременной и небеременной матки;

• усиление цАМФ-зависимых гликогенолиза и гликонеогенеза в печени, гликогенолиза в скелетных мышцах;

• повышение секреции инсулина.

Таблица 16. Классификация лекарственных средств, влияющих на адренергические синапсы (указаны основные препараты)

Адреномиметики
Адреномиметики прямого действия	, β-адреномиметики	адреналин
	-адреномиметики	норадреналин, мезатон
	β-адреномиметики	добутамин, изадрин, орципреналин
	β2-адреномиметики	сальбутамол, фенотерол
Адреномиметики непрямого действия		эфедрин
Адреноблокаторы
Блокаторы адренорецепторов	, β -адрено6локаторы	карведилол, проксодолол
	 -адреноблокаторы	дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин, ницерголин, тропафен, фентоламин
	1 -адреноблокаторы	празозин, доксазозин
	β-адреноблокаторы	анаприлин, надолол, окспренолол, пиндолол
	β1-адреноблокаторы	атенолол, метопролол, небиволол
Симпатолитики		октадин, резерпин

Пресинаптические β₂-адренорецепторы осуществляют положительную обратную связь, стимулируя выделение норадреналина при его дефиците в синаптической щели.

Адренорецепторы имеют сходную последовательность аминокислот (у ₁- и ₂-адренорецепторов идентичны 30 % аминокислот, у β₁ и β₂-адренорецепторов — 60 %).

В сосудах и внутренних органах расположены - и β-адренорецепторы различных типов, например, в сосудах легких обнаружено 30% β₁-адренорецепторов и 70% β₂-адренорецепторов.