Токсическое действие препаратов железа

При приеме внутрь препараты железа снижают аппетит, вызывают боль в животе, тошноту, рвоту, колики, диарею или запор (связывают сероводород). В просвете кишечника ионы железа денатурируют белки слизистой оболочки с развитием воспаления. Терапия железом в дозе 200 мг/сут. сопровождалась диспепсическими расстройствами у 25 % больных, при удвоении дозы — у 40 % пациентов (в случае приема плацебо — у 13 %). Лучше переносятся препараты железа длительного действия.

Железо окрашивает зубы, кал и, реже, мочу в черный цвет, образуя сульфид железа (FeS) при реакции с сероводородом.

У детей длительный прием препаратов железа в больших дозах может вызывать рахит, так как нарушается ассимиляция фосфора.

При окислении двухвалентного железа в трехвалентное образуются свободные радикалы, вызывающие перекисное окисление мембранных липидов, модификацию клеточных белков, ДНК и РНК. Препараты железа на основе гидроксиполимальтозного комплекса, содержащие Fe³⁺, не провоцируют оксидативный стресс.

При введении препаратов железа в мышцы возникает боль, образуются инфильтраты, в редких случаях развиваются паховая лимфаденопатия и даже злокачественные опухоли. Вливание соединений железа в вену сопровождается у некоторых пациентов появлением флебита, головной боли, головокружения, тошноты, рвоты, металлического вкуса во рту, тахикардии, лихорадки, генерализованной лимфаденопатии, крапивницы, артралгии. Серьезными осложнениями являются анафилактический шок (1 случай на 1 млн инъекций), энцефалопатия с судорожным синдромом, гемолиз, гемохроматоз, лейкоцитоз, патология почек.

Препараты железа противопоказаны при гипохромной анемии на фоне нормального или избыточного содержания железа в организме, нарушении утилизации железа в костном мозге (гемохроматоз, апластическая, гемолитическая анемии), лейкозе. Кроме того, парентеральное введение железа противопоказано при тяжелой коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, остром гломерулонефрите, активном пиелонефрите, гепатите, почечной и печеночной недостаточности, аллергических заболеваниях.

Отравление препаратами железа

Острое отравление железом протекает тяжело, особенно при парентеральном введении. У детей в возрасте 12 — 24 мес. летальный исход может наступать при употреблении внутрь 1 — 10 г железа. Причиной отравления у детей иногда становится прием препаратов железа из домашней аптечки, оставшейся после беременности матери (капсулы и драже, содержащие железо, напоминают конфеты).

Железо в токсической концентрации повреждает эндотелий, вызывает массивный гемолиз, паралич артериол и венул, падение АД, повышает проницаемость капилляров, уменьшает объем циркулирующей крови. Железо активирует перекисное окисление липидов, ингибирует ферменты цикла трикарбоновых кислот, снижает рН крови.

В клиническом течении острой интоксикации различают четыре стадии:

• I стадия — через 30 — 60 мин после приема появляются боль в животе, рвота и диарея с кровью (диапедез эритроцитов), бледность, цианоз, вялость, сонливость, ацидоз;

• II стадия — в течение 8 — 16 ч наступает период улучшения у 80% пострадавших;

• III стадия — спустя 24 ч возникают сердечно-сосудистый коллапс, судороги, кома, возможен летальный исход;

• IV стадия — через 1 — 2 мес. развивается непроходимость желудочно-кишечного тракта вследствие рубцевания.

Для постановки диагноза определяют концентрацию железа в крови и содержимом желудка. Уровень железа в крови выше 3,5 мг/л свидетельствует об опасности для жизни пострадавшего.

Лечебные мероприятия при отравлении железом — неотложное введение в мышцы или вену антидотов — дефероксамина или тетацина-кальция, промывание желудка растворами натрия гидрокарбоната и дефероксамина, ликвидация шока, коллапса, дегидратации, ацидоза. Адекватное лечение уменьшает летальность при отравлении железом с 45 % до 1 %.

ДЕФЕРОКСАМИН (ДЕСФЕРАЛ) — производное гидроксамовой кислоты, комплексонообразователь, впервые выделен как метаболит актиномицетов. Образует со свободным Fe³⁺ крови хелатный комплекс фероксамин, элиминируемый почками (R — NHOH + Fe³⁺→ (R — NHO^-) Fe³⁺ + Н⁺). Препарат не взаимодействует с Fe²⁺ гемоглобина, Fe³⁺ трансферрина, железом дыхательных ферментов, а также с другими ионами.

Дефероксамин показан для терапии наследственного гемохроматоза, сидероахрестической анемии, апластической анемии, талассемии. При этих заболеваниях нарушается утилизация железа.

При сидероахрестической анемии нарушается синтез порфириновых колец гема, при талассемии уменьшается образование белковой части гемоглобина. Это создает избыток свободного железа, которое депонируется в ферритине. Возникает опасность гемосидероза легких, печени, поджелудочной железы, кожи. Гемосидероз усугубляется частыми гемотрансфузиями, неоправданным парентеральным введением препаратов железа.

Дефероксамин у отдельных больных вызывает крапивницу и сыпь, при его быстром вливании в вену возможен коллапс. Длительное назначение дефероксамина требует систематического контроля зрения из-за риска появления катаракты. Препарат противопоказан при беременности.

ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РОСТА

В процессе костномозгового кроветворения ежедневно созревает более 200 млрд (2 • 10¹¹) клеток. При необходимости продукция клеток крови может возрастать во много раз. Зрелые клетки крови образуются

из небольшого числа предшественников. Для их пролиферации и дифференцировки необходимы клеточные и гуморальные факторы (фактор стволовых клеток, эритропоэтин, интерлейкин-3, интерлейкин-6, гранулоцитарно-макрофагальный и моноцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы).

Факторы роста клеток миелопоэза и лимфопоэза имеют строение гликопротеинов, синтезируются в костном мозге и периферических тканях, действуют в очень малых концентрациях на одну или несколько коммитированных (унипотентных) клеточных линий.

Известны следующие гемопоэтические факторы:

ЭРИТРОПОЭТИН (ЕРО)

• стимулирует пролиферацию и созревание клеток-предшественников эритропоэза, повышает продукцию эритроцитов;

ФАКТОР СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (SKF)

• стимулирует ранние полипотентные и коммитированные стволовые клетки;

• увеличивает число и размеры колоний в культуре клеток, действуя как синергист эритропоэтина, интерлейкинов-1,3,6, гранулоцитарно-макрофагального и гранулоцитарного колониестимулирующих факторов;

• совместно с интерлейкином-7 активирует образование 5-лимфоцитов;

• стимулирует тучные клетки и меланоциты;

ИНТЕРЛЕЙКИНЫ-1-12

Интерлейкины-1, 3, 5, 6, 9, 11

• увеличивают образование колоний эритроцитов, гранулоцитов и макрофагов, действуя как синергисты других гемопоэтических факторов роста;

• участвуют в многочисленных иммунологических процессах, в частности ускоряют пролиферацию В- и Т-лимфоцитов;

• интерлейкин-6 повышает пролиферацию миеломных клеток;

• интерлейкины-6 и 11 стимулируют рост колоний мегакариоцитов и образование тромбоцитов;

Интерлейкин-5

• контролирует жизнеспособность и дифференцировку эозинофилов;

Интерлейкины-1, 2, 4, 5, 7, 12

• стимулируют пролиферацию и функции В-, Т-лимфоцитов, моноцитов, естественных киллеров и киллеров, активируемых цитокинами;

Интерлейкины-8,10

• участвуют в многочисленных иммунологических процессах, включая регуляцию функций В- и Т-лимфоцитов;

• интерлейкин-8 повышает миграцию нейтрофилов и базофилов;