Лекция 24 фармакотерапия дегенеративных заболеваний цнс

Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей и необратимой атрофией нейронов в различных отделах ЦНС. При болезни Паркинсона и хорее Гентингтона уменьшается количество дофаминергических синапсов в базальных ганглиях, что нарушает контроль произвольных движений. При болезни Альцгеймера атрофируются нейроны коры больших полушарий и гиппокампа с потерей интеллекта и памяти. У больных боковым амиотрофическим склерозом слабость скелетных мышц вызвана дегенерацией мотонейронов спинного мозга и ствола головного мозга, а также пирамидных клеток коры больших полушарий. Характер повреждения зависит от чувствительности нейронов к действию возбуждающих аминокислот, особенностей биоэнергетики и интенсивности свободнорадикальных реакций окисления. Нейродегенеративные заболевания возникают у людей пожилого возраста, создавая серьезные медицинские и социальные проблемы.

Болезни Паркинсона и Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз появляются в популяции спорадически, хотя известны случаи семейной патологии. При этих заболеваниях наследуется предрасположенность к повреждению нейронов под влиянием неблагоприятных воздействий внешней среды. Хорея Гентингтона — генетическое заболевание с аутосомно-доминантным наследованием.

При болезни Паркинсона этиологическое значение имеют нейроинфекции и интоксикации. Известно, что эпидемия летаргического энцефалита в конце 1910-х гг. сопровождалась ростом заболеваемости болезнью Паркинсона, однако в настоящее время такая связь отсутствует. В 1983 г. была описана форма паркинсонизма у людей, которые синтезировали и употребляли наркотик типа меперидина, но в действительности вводили себе N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.

Возбуждающие медиаторы головного мозга — глутаминовая и аспарагиновая кислота — могут повреждать нейроны как агонисты NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат). Эти рецепторы, открывая кальциевые каналы, увеличивают вход Са²⁺ в нейроны. Ионы кальция освобождают лизосомальные ферменты, что сопровождается некрозом.

В пожилом возрасте уменьшается кровоснабжение мозга, накапливаются мутации в геноме митохондрий. Эти нарушения ухудшают аэробный метаболизм нейронов. При нейродегенеративных заболеваниях дефекты биоэнергетики выражены намного больше, чем у пожилых людей без патологии ЦНС. Так, при болезни Паркинсона нарушается функция электрон-транспортной цепи митохондрий в дофаминергических нейронах. N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин подавляет образование энергии в дофаминергических нейронах черной субстанции среднего мозга.

Нейроны проявляют повышенную чувствительность к патогенному влиянию гидроперекисей и свободных радикалов кислорода. Эти вещества повреждают ДНК и инициируют перекисное окисление мембранных липидов. В условиях окислительного стресса нервную ткань защищают эндогенные антиоксиданты — аскорбат, глутатион и супероксиддисмутаза.

При болезни Паркинсона окисление дофамина при участии МАО типа В сопровождается продукцией перекиси водорода. В присутствии двухвалентного железа (в норме его количество в базальных ганглиях минимальное) перекись водорода превращается в свободные радикалы гидроксила (схема).

ДОФАМИН + О₂ + Н₂О

↓

3,4-ДИОКСИФЕНИЛУКСУСНАЯ КИСЛОТА + NH₃ + Н₂О₂

↓

Н₂О₂ + Fe²⁺

↓

•ОН + ОН^- + Fe³⁺

Дегенерация и гибель нейронов наступают при недостаточности антиоксидантной защиты, в частности, у больных наследственной формой бокового амиотрофического склероза снижена активность супероксид-дисмутазы.