Механизм действия, применение, побочные эффекты
Коферментные формы витамина В12 обладают различным биологическим значением. Метилкобаламин (CH3B12) регулирует синтез
ДНК и метионина, дезоксиаденозилкобаламин (дезоксиB12) необходим для образования миелина нервной ткани (рис. 13).
Метилтетрагидрофолат (СН3ТГФ) передает метальную группу ( — СН3) витамину В12, в молекуле которого цианогруппа заменяется на метил. В дальнейшем СН3В12 метилирует гомоцистеин с образованием метионина — универсального донатора метальных групп, участвующего в синтезе белка, фосфолипидов, бетаина и холина.
Освобожденный от метальной группы ТГФ присоединяет метилен ( — СН2) в виде мостика между 5-м и 10-м атомами азота, при этом появляется 5,10-метиленТГФ (5,10-СН2ТГФ). Донатор метилена — аминокислота серии (превращается в глицин в реакции, катализируемой витамином В6).
5,10-СН2ТГФ с помощью метиленовой группы трансформирует предшественник пиримидиновых оснований — дезоксиуридинмонофосфат (УМФ) в компонент ДНК — тимидинмонофосфат (ТМФ). После отдачи метилена 5,10-СН2ТГФ становится дигидрофолатом (ДГФ). Метаболический цикл завершается восстановлением ДГФ в ТГФ под влиянием дигидрофолатредуктазы.
При дефиците витамина В12 в клетках эритропоэза нарушается репликация ДНК, созревание ядра отстает от созревания цитоплазмы. Гемопоэз становится неэффективным, так как в циркулирующую кровь поступают мегалобластические эритроциты. Мегалобласты инфильтрируют бронхи, кишечник, влагалище. В крови эти клетки быстро подвергаются гемолизу вследствие недостаточной активности глутатионредуктазы и низкого содержания восстановленного глутатиона. На фоне тяжелого авитаминоза развиваются лейкопения, тромбоцитопения и даже панцитопения.
Дезоксиаденозилкобаламин как кофактор мутазы участвует в изомеризации L-метилмалоновой кислоты в янтарную. Метилмалоновая кислота подавляет продукцию миелина. У детей с метилмалоновой ацидурией и гомоцистеинурией уменьшается способность клеток синтезировать акцепторы для витамина В12.
Препарат дезоксиаденозилкобаламина КОБАМАМИД обладает анаболическим, гепатопротективным и липотропным влиянием.
Наиболее частая причина гипо- и авитаминоза В12 — уменьшение количества внутреннего фактора при различных патологических состояниях:
атрофии слизистой оболочки желудка у больных тяжелым хроническим гастритом, полипозом и сифилисом;
удалении или резекции желудка;
продукции аутоантител к внутреннему фактору.
Авитаминоз развивается также при заболеваниях кишечника, панкреатите, заражении лентецом широким, дивертикулезе тонкого кишечника и синдроме слепой кишки (паразит и патогенные бактерии интенсивно потребляют витамин В12).
Симптомами авитаминоза В12 помимо макроцитарной анемии являются демиелинизация, набухание и деструкция аксонов в коре головного мозга и боковых канатиках спинного мозга (фуникулярный миелоз). У больных возникают парестезия, расстройства равновесия и координации движений, снижаются сухожильные рефлексы, при прогрессировании авитаминоза присоединяются параличи, амнезия, нарушения зрения центрального происхождения, галлюцинации, деменция, эпизоды потери сознания.
Для медицинских целей витамин В12 получают методом микробиологического синтеза. Препараты вводят парентерально. Прием витамина В12 внутрь в составе поливитаминных средств показан только при его дефиците в пище.
ЦИАНОКОБАЛАМИН и ОКСИКОБАЛАМИН вводят под кожу и в мышцы, КОБАМАМИД — под кожу, в мышцы и вену. Оксикобаламин быстрее цианокобаламина превращается в коферментные формы, более прочно связывается с белками и длительнее находится в организме.
Профилактическое применение витамина В12 оправдано у строгих вегетарианцев, при удалении желудка, синдроме мальабсорбции. Инъекции необходимы один раз в месяц.
Для лечения макроцитарной анемии витамин В12 вводят в больших дозах через день или ежедневно в течение 6 — 12 мес При легких и среднетяжелых формах терапию можно отложить до постановки диагноза. Больные с неврологическими осложнениями, тромбоцитопенией, лейкопенией требуют немедленного введения эритроцитарной массы, витамина В12 и кислоты фолиевой. В случаях, поддающихся лечению, улучшение самочувствия наступает через сутки, количество нормобластических эритроцитов (4 — 4,5 млн/мм3) восстанавливается спустя 10 — 20 дней, функции нервной системы нормализуются через много месяцев. Витаминотерапия уменьшает в крови уровень свободного железа за счет его включения в гемоглобин.
Терапия витамином В12 неэффективна при дефиците железа в организме, инфекциях, воспалительных заболеваниях, опухолях, гипотиреозе, почечной недостаточности.
Препараты витамина В12 назначают при постгеморрагической железодефицитной, апластической анемиях, диабетическом неврите, невралгии тройничного нерва, радикулите, параличах, психических болезнях, гепатите и циррозе печени, в периоде выздоровления после тяжелой операции. У детей витаминотерапия показана при недоношенности, гипотрофии, болезни Дауна, церебральном параличе, метилмалоновой ацидурии. Кобамамид включают в комплексную терапию миокардиодистрофии и миокардита.
Оксикобаламин нашел применение в качестве антидота при отравлении цианидами, например, в случаях передозировки натрия нитропруссида. Механизм антидотного действия связан с заменой гидроксила на цианогруппу, при этом оксикобаламин превращается в цианокобаламин (химический антагонизм).
Витамин В12 хорошо переносится больными и лишь изредка вызывает побочные эффекты — рост количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение свертывания крови, нервное возбуждение, тахикардию, боль в области сердца, аритмию (вследствие гипокалиемии), аллергические реакции. Оксикобаламин меньше цианокобаламина увеличивает свертывание крови. В эксперименте установлена способность цианокобаламина стимулировать развитие опухолей и лейкоза. Кобамамид не обладает канцерогенными свойствами.
Препараты витамина В12 противопоказаны при тромбозах, тромбоэмболии, эритремии, эритроцитозе, остром инфаркте миокарда, доброкачественных и злокачественных новообразованиях, наследственной дегенерации зрительного нерва (болезнь Ледера).