Кардиоселективные β1-адреноблокаторы

Кардиоселективные β₁-адреноблокаторы оказывают в малых дозах избирательное влияние на β-адренорецепторы сердца. Они в меньшей степени вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и бронхов, гипогликемию у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, инсулинорезистентность при сахарном диабете типа 2. При сахарном диабете кардиоселективные β-адреноблокаторы, осуществляя контроль АД, препятствуют развитию сердечно-сосудистой патологии. Больным, принимавшим препараты этой группы, реже требуются фотокоагуляция сетчатки, ампутации конечностей, мероприятия по поводу почечной недостаточности и диабетической нейропатии. Терапевтическая эффективность β-адреноблокаторов в постинфарктном периоде намного выше у пациентов с сахарным диабетом, чем у людей, не страдающих диабетом.

К группе кардиоселективных β₁-адреноблокаторов относят следующие препараты:

• АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН)

• АЦЕБУТОЛОЛ (АЦЕКОР, СЕКТРАЛ)

• БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН)

• БИСОПРОЛОЛ (БИСОГАММА, КОНКОР)

• МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК)

• ФЛЕСТОЛОЛ

• ЭСМОЛОЛ (БРЕВИБЛОК)

Эсмолол и флестолол отличаются выраженным антиангинальным, противоаритмическим, гипотензивным действием и коротким периодом полуэлиминации (9 мин.). Они применяются в неотложной кардиологии — для купирования фибрилляции предсердий, гипертонического криза, артериальной гипертензии и тахикардии в интраоперационном

и периоперационном периодах, управляемой артериальной гипотензии, а также при инфаркте миокарда.

Кардиоселективный β₁-адреноблокатор ЦЕЛИПРОЛОЛ (СЕЛЕКТОЛ, ЦЕЛИПРОЛ) является частичным агонистом β₂-адренорецепторов и оказывает миотропное сосудорасширяющее действие.

НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) наиболее избирательно блокирует β₁-адренорецепторы и расширяет сосуды, освобождая NО из эндотелия. Препарат как мощный вазодилататор снижает уровень триглицеридов в крови, нормализует у больных сахарным диабетом чувствительность периферических тканей к инсулину.

В остром периоде инфаркта миокарда кардиоселективные β₁-адреноблокаторы (метопролол, атенолол) безопаснее неселективных средств (анаприлин), так как не повышают периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку на сердце.

Фармакокинетика

Фармакокинетика β-адреноблокаторов зависит от липофильных или гидрофильных свойств соединений (табл. 19). Липофильные средства — анаприлин, бисопролол, окспренолол, бетаксолол, пенбутолол, небиволол; умеренной липофильностью обладают метопролол, пиндолол, ацебутолол; гидрофильные свойства характерны для надолола, целипролола, атенолола.

Липофильные β-адреноблокаторы:

• обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь;

• подвергаются пресистемному метаболизму (50 — 85 % дозы инактивируется при первом прохождении через печень, до поступления к β-адренорецепторам органов);

• в значительной степени (80 — 95 %) депонируются в связи с белками плазмы;

• имеют преимущественно метаболический клиренс и более короткий период полуэлиминации;

• могут быть назначены больным с нарушением клубочковой фильтрации (15 — 35 мл/мин);

• обладают влиянием на мозговое кровообращение и ЦНС, создавая в головном мозге концентрации, в 13 — 20 раз более высокие, чем в крови;

• более значительно снижают риск смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях, так как, повышая тонус центра блуждающего нерва, обладают выраженными антифибрилляторным и противоишемическим эффектами.

Напротив, гидрофильные β-адреноблокаторы:

• плохо всасываются из кишечника;

• не инактивируются в печени при первом пассаже;

• присутствуют в крови большей частью в виде свободных молекул;

• плохо проникают в головной мозг и могут быть назначены при кардиологических заболеваниях у людей пожилого возраста, страдающих депрессией;

• медленно элиминируются почками;

• не противопоказаны пациентам с печеночной недостаточностью.

Биодоступность β-адреноблокаторов возрастает при приеме после еды. Это обусловлено перераспределением кровотока от печени к кишечнику и снижением метаболической активности гепатоцитов при пищевой нагрузке. Поступление препаратов в системный кровоток повышается у людей пожилого возраста в связи с угнетением систем биотрансформации в печени, а также при циррозе этого органа. Установлены индивидуальные различия биодоступности небиволола. У пациентов с быстрым метаболизмом биодоступность небиволола составляет 12%, период полуэлиминации укорочен до 10 ч, у людей с медленным метаболизмом биодоступность небиволола почти полная, концентрация в крови выше в 23 раза, период полуэлиминации — 30 — 50 ч.

Анаприлин, метопролол, ацебутолол и небиволол превращаются в печени в активные метаболиты. Известно, что 30% действия метопролола обусловлено эффектами активных метаболитов -гидроксиметилметопролола и О-диметил-метопролола, образуемых при участии изофермента цитохрома Р-450 2D6.

Эсмолол и флестолол быстро гидролизуются арилэстеразой эритроцитов, печени и почек. Метилэфирный метаболит эсмолола гидролизуется с образованием неактивного деэтерифицированного метаболита и метанола.

β-Адреноблокаторы классифицируют по продолжительности эффекта:

• препараты длительного действия (период полуэлиминации — 6 — 24 ч) — надолол, бопиндолол, пенбутолол, атенолол, бисопролол, бетаксолол;

• препараты со средней продолжительностью действия (период полуэлиминации — 3 — 6 ч) — анаприлин, пиндолол, метопролол, целипролол;

• препараты короткого действия (период полуэлиминации — 1 — 4 ч) — окспренолол, ацебутолол;

• препараты сверхкороткого действия (период полуэлиминации — 9 мин) — эсмолол, флестолол.

β-Адреноблокаторы противопоказаны при сильной брадикардии (частота сердечных сокращений менее 45 — 50 в мин), синдроме слабости синусного узла, синоаурикулярной блокаде, атриовентрикулярной блокаде, тяжелой хронической сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, артериальной гипотензии (систолическое АД меньше 90 — 100 мм рт. ст.), вазоспастической стенокардии, облитерирующих заболеваниях сосудов, феохромоцитоме (повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих β₂-адренорецепторов), бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, метаболическом ацидозе, депрессии, беременности.

Кардиоселективные препараты можно с осторожностью применять при заболеваниях, сопровождающихся спазмом сосудов (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно), бронхиальной астме, сахарном диабете, почечной недостаточности.

При назначении беременным женщинам β-адреноблокаторы, стимулируя сократительную активность матки, могут провоцировать преждевременные роды, вызывают у плода брадикардию, артериальную гипотензию, гипогликемию, угнетают дыхание. В последнее время некоторые β-адреноблокаторы стали применять для возбуждения родовой деятельности у женщин, страдающих артериальной гипертензией на почве позднего токсикоза беременности.

Таблица 19. Фармакокинетика β -адреноблокаторов

Препарат	Липофильность*, %	Биодоступ ность, %	Период полуэлиминации, ч	Связь с белками плазмы, %	Активные метаболиты	Клиренс
						печеноч ный	почеч ный
Липофильные β-адреноблокаторы
Анаприлин	20,2	30 — 40	2 — 5	90	+	100	—
Бисопролол	4,80	90	10 — 12	30	—	50	50
Окспренолол	2,28	24 — 60	1-4	80	—	100	—
Бетаксолол	2 — 10	90	12 — 24	50	—	10	90
Небиволол		12 — 96	10 — 12	98	+	50	40
Пенбутолол		100	1,6	90	—	10	90
Умеренно липофильные β-адреноблокаторы
Метопролол	0,98	50	3 — 4	10	+	100	—
Пиндолол	0,82	90	3 — 4	50	—	60	40
Ацебутолол	0,68	20 — 60	3 — 4	25	+	80	20
Гидрофильные β-адреноблокаторы
Надолол	0,07	30 — 40	12 — 24	25	—	—	100
Целипролол	0,05	30 — 75	5 — 6	20	—	40	60
Атенолол	0,02	40 — 50	6 — 9	5	—	10	90

*Коэффициент распределения в n-октаноле/фосфатном буфере (рН = 7,4, t = 37°C).

, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Оба типа адренорецепторов неизбирательно блокируют следующие лекарственные средства:

• КАРВЕДИЛОЛ (АКРИДИЛОЛ, ДИЛАТРЕНД)

• ЛАБЕТОЛОЛ (АЛБЕТОЛ, ТРАНДАТ)

• ПРОКСОДОЛОЛ

• УРАПИДИЛ (ЭБРАНТИЛ)

КАРВЕДИЛОЛ блокирует ₁-адренорецепторы, оба типа β-адренорецепторов и потенциалозависимые кальциевые каналы, оказывает антиоксидантный, кардиопротективный и противоатеросклеротический эффекты. Влияние этого препарата на β₁-адренорецепторы в 12 раз сильнее, чем действие метопролола, соотношение  - и β-адреноблокирующей активности составляет 1:23. Блокада ₁-адренорецепторов сопровождается снижением постнагрузки на сердце и облегчением выброса крови из левого желудочка.

Карведилол уменьшает апоптоз кардиомиоцитов, препятствует пролиферации соединительной ткани в миокарде и его ремоделированию, тормозит формирование гипертрофии гладких мышц и дисфункции эндотелия артерий, ослабляет секрецию ренина. По антиангинальному и гипотензивному действию, а также по эффективности при сердечной недостаточности карведилол значительно превосходит анаприлин.

Карведилол обладает низкой биодоступностью (25 %) из-за пресистемной элиминации. При хронической сердечной недостаточности его биодоступность повышается с ростом концентрации в крови в 1,5 — 2 раза. В печени карведилол преобразуется в активные метаболиты изоферментами цитохрома Р-450 2D6 и 2С9. Его период полуэлиминации — 7 — 10 ч.

Карведилол назначают внутрь при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии, хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты и противопоказания к применению такие же, как у других β-адреноблокаторов. Отсутствие кардиоселективности рассматривалось выше как недостаток β-адреноблокаторов. Однако при хронической сердечной недостаточности ситуация меняется в связи с тем, что количество β₁-адренорецепторов в декомпенсированном миокарде снижается, а число β₂-адренорецепторов не изменяется. В итоге физиологическое соотношение β₁: β₂-адренорецепторов 85:15 становится равным 60:40. Изменение соотношения β-адренорецепторов приводит к тому, что у больных хронической сердечной недостаточностью блокада β₂-адренорецепторов определяет не столько риск побочных эффектов, сколько выраженность терапевтического действия.

ЛАБЕТОЛОЛ избирательно блокирует -адренорецепторы и неизбирательно — β-адренорецепторы, является слабым агонистом β₂-адренорецепторов. Как -адреноблокатор лабетолол в 2 — 7 раз менее эффективен, чем фенто-ламин, как β-адреноблокатор в 5 — 18 раз слабее анаприлина. Соотношение  : β-адреноблокирующей активности составляет 1:3 (при приеме внутрь) и 1:7 (при введении в вену).

Лабетолол снижает АД по ортостатическому типу без сопутствующей тахикардии, расширяет коронарные сосуды, уменьшает в крови активность ренина, содержание альдостерона и атерогенных фракций липопротеинов, вызывает гиперкалиемию.

Лабетолол обладает умеренной липофильностью, подвергается интенсивной инактивации в слизистой оболочке кишечника и печени, его период полуэлиминации составляет 3 — 5 ч.

Лабетолол применяют для купирования гипертонического криза, постепенного снижения АД при мозговом инсульте (в вену) и курсового лечения артериальной гипертензии (внутрь). Подобно -адреноблокаторам лабетолол назначают для терапии феохромоцитомы.

Побочные эффекты лабетолола — ортостатическая гипотензия, головная боль, тошнота, запор или диарея, чувство усталости, кожный зуд. Он противопоказан при выраженной сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде и бронхиальной астме.

Отечественный блокатор ₁- и β-адренорецепторов и миотропный спазмолитик ПРОКСОДОЛОЛ по -адреноблокирующей активности существенно превосходит лабетолол, по способности блокировать β-адренорецепторы не отличается от лабетолола. Соотношение влияния проксодолола на - и β-адренорецепторы составляет 1:100. Он уменьшает частоту сердечных сокращений, не изменяет атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость. Обладает противоаритмической активностью с мембраностабилизирующим компонентом (в большей степени, чем анаприлин). Избирательно расширяет сосуды легких и сердца, оказывает противоишемическое и гипотензивное действие. При применении в глазных каплях тормозит продукцию внутриглазной жидкости и нормализует повышенное внутриглазное давление.

Проксодолол применяют для курсового лечения артериальной гипертен-зии, стенокардии, купирования гипертонического криза, назначают в глазных каплях при открытоугольной глаукоме. Препарат хорошо переносится, лишь в единичных случаях вызывает брадикардию и тенденцию к ослаблению сократительной функции миокарда. Проксодолол противопоказан при выраженной брадикардии и сердечной недостаточности.

УРАПИДИЛ (производное урацила) оказывает «гибридное» действие, так как блокирует ₁-, β₁-адренорецепторы, является агонистом тормозящих пресинаптических ₂-адренорецепторов и 5-НТ_1A-рецепторов серотонина. Расширяет артерии и в меньшей степени — вены, уменьшает АД, но не вызывает тахикардию, ортостатические нарушения, феномен первой дозы и привыкание, умеренно повышает секрецию ренина, улучшает почечный кровоток, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка, тормозит агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.

Урапидил хорошо всасывается при приеме внутрь, имеет биодоступность 70% вследствие пресистемной биотрансформации. При употреблении капсул, медленно освобождающих урапидил, гипотензивный эффект развивается через 3 — 4 ч. Период полуэлиминации — около 5 ч. Стойкое уменьшение АД при курсовом лечении наступает только через 3 — 4 нед. Урапидил также вводят медленно в вену с помощью перфузионного насоса.

Лекция 13

СИМПАТОЛИТИКИ

Симпатолитики истощают ресурсы норадреналина в адренергических нервных окончаниях.

ОКТАДИН (ГУАНЕТИДИНА СУЛЬФАТ, ИЗОБАРИН, ИСМЕЛИН) представляет собой органическое основание — сочетание азоциклооктила и этилгуанидина, стереоструктурный аналог норадреналина. Он тормозит функцию адренергических синапсов, конкурируя с норадреналином за систему нейронального захвата через пресинаптическую мембрану. Октадин включается в гранулы как ложный медиатор. Норадреналин, вытесненный из гранул, постепенно подвергается окислительному дезаминированию при участии МАО. Кроме того, октадин, блокируя кальциевые каналы пресинаптической мембраны, нарушает выделение норадреналина в синаптическую щель.

Октадин не проникает в ЦНС и оказывает только периферическое симпатолитическое влияние. В больших дозах блокирует Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев.

РЕЗЕРПИН (РАУСЕДИЛ) — алкалоид корня лианы раувольфия змеевидная, произрастающей в Индии, Шри-Ланке, на о. Ява и Малайском п-ове. Раувольфия упоминается в Аюрведе. В древности корень раувольфии применяли для лечения укусов змей (лиана похожа на змею), бессонницы, артериальной гипертензии. Название раувольфия дано в честь немецкого ботаника Леонарда Раувольфа из Аугсбурга, описавшего растение в 1582 г. Первое сообщение о применении корня раувольфии для лечения психических расстройств и гипертензивных состояний появилось в индийском медицинском журнале в 1931г. Аналогичная работа в европейском журнале была опубликована врачом из Бомбея П. Вакилом в 1955 г.

Раувольвия содержит около 50 алкалоидов, в том числе аймалин (противоаритмическое средство) и йохимбин (пресинаптический ₂-адреноблокатор).

Резерпин является производным индола. Он пассивной диффузией поступает в гранулы и вытесняет из них дофамин и норадреналин. Медиаторы медленно инактивируются в аксоплазме под влиянием МАО. Резерпин обладает также свойствами миотропного спазмолитика.

В дозах, превышающих в два-три раза обычные гипотензивные, резерпин истощает ресурсы норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. Это сопровождается медленно наступающим антипсихотическим действием. Резерпин изредка вводят в мышцы или в вену для купирования психомоторного возбуждения у больных с сосудистыми поражениями головного мозга.

Симпатолитики снижают частоту сердечных сокращений и минутный объем крови, расширяют сосуды. Октадин не тормозит секрецию ренина, ухудшает региональное кровообращение в почках, печени и головном мозге, в начале терапии вызывает задержку ионов натрия и воды (необходима комбинация с мочегонными средствами). Расширяет как резистивные артерии, так и емкостные вены, поэтому снижает АД по резко ортостатическому типу. Вызывает тяжелый ортостатический коллапс, особенно у пожилых людей, в теплую погоду, при приеме алкоголя, физической нагрузке. Для профилактики коллапса больные после приема октадина должны 2 — 2,5 ч лежать и вставать без резких движений. Ортостатический коллапс купируют введением норадреналина в малых дозах, так как на фоне истощения ресурсов медиатора в адренергических окончаниях возрастает чувствительность денервированных адренорецепторов.

Гипотензивное действие октадина развивается только через два-три дня, достигает максимума спустя 7 — 15 дней курсовой терапии и длительно сохраняется после отмены. Октадин эффективен при тяжелой артериальной гипертензии и ее злокачественном течении. Терапию начинают в стационаре под мониторным контролем АД.

Резерпин снижает активность ренина в крови, улучшает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, проявляет противоатеросклеротические свойства. Расширяет преимущественно артерии и редко вызывает ортостатические явления. Гипотензивное действие наступает через 2 — 3 нед. терапии. Резерпин применяют для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии, гипертензии при тиреотоксикозе. Иногда его вводят в мышцы и вену для купирования гипертонического криза, при этом АД снижается только спустя 2 — 4 ч после инъекции.

При приеме внутрь всасывается половина дозы октадина. 50 % дозы подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Резерпин хорошо всасывается из кишечника и скелетных мышц, полностью метаболизируется в печени, метаболиты экскретируются кишечником. Период полуэлиминации октадина — около 5 дней, резерпина — 46 — 68 ч.

РАУНАТИН (РАУВАЗАН), содержащий алкалоиды раувольфии, по гипотензивному действию уступает резерпину, оказывает противоаритмическое влияние (за счет аймалина), слабо угнетает ЦНС.

Резерпин входит в состав комбинированных антигипертензивных средств (АДЕЛЬФАН, БРИНЕРДИН, КРИСТЕПИН, ТРИНИТОН, ТРИРЕЗИД).

Симпатолитики могут оказывать побочные эффекты:

• сильно угнетают сердце, снижая количество норадреналина в миокарде, — вызывают брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, стенокардию, при длительном применении — сердечную недостаточность с ухудшением кровотока в почках, увеличением объема циркулирующей крови и ослаблением гипотензивного действия (необходима комбинация с мочегонными средствами).

• повышают парасимпатический тонус на фоне снижения симпатического тонуса — вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации (искусственная близорукость), бронхоспазм, сокращение матки, повышают перистальтику кишечника.

• октадин вызывает ортостатический коллапс, боль в околоушной слюнной железе.

• резерпин вызывает устойчивую к терапии депрессию, сонливость, кошмарные сновидения, паркинсонизм, язвенную болезнь, нарушает дыхание носом (освобождает гистамин и простагландины).

• при длительном применении симпатолитиков возможна половая дисфункция.

В последних клинических исследованиях опровергнуто представление о связи длительного приема резерпина с развитием рака молочной железы (резерпин повышает секрецию пролактина).

Симпатолитики противопоказаны при тяжелой сердечной недостаточности, брадикардии, атриовентрикулярной блокаде, феохромоцитоме (повышают выделение адреналина, сенсибилизируют адренорецепторы), нефросклерозе, выраженном атеросклерозе мозговых сосудов, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, беременности (опасность нарушения дыхания у новорожденного из-за отека слизистой оболочки носа и гортани). Резерпин не назначают больным депрессией, паркинсонизмом, эпилепсией.

При отравлении резерпином легкой степени возникает сонливость. Пострадавшего можно разбудить, спинномозговые сухожильные рефлексы сохранены и даже усилены, тонус скелетных мышц снижен. Наблюдаются сужение зрачков, птоз, отечность лица, потливость, брадикардия, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, задержка мочеиспускания. Слизистая оболочка носа и гортани набухает, затрудняя дыхание. Для тяжелого отравления характерны кома, нитевидный пульс, атриовентрикулярная блокада, коллапс, угнетение дыхания, отек гортани и легких, желудочное кровотечение. Симптомы интоксикации сохраняются два-три дня.

Принципы неотложной помощи при отравлении резерпином следующие:

• стабилизация состояния больного (инфузионная терапия, дофамин, норадреналин, атропин, преднизолон, обеспечение адекватной вентиляции легких);

• промывание желудка, назначение солевых слабительных средств и энтеросорбентов;

• форсированный диурез, гемосорбция.

Лекция 14

лекарственные средства, влияющие НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ. ХОЛИНОМИМЕТИКИ

ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ

Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.

В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 — 3 мм³.

Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.

Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.

Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.

Холин в 1000 — 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.

Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.