Осложнения при применении миорелаксантов

Тубокурарин-хлорид блокирует вегетативные ганглии, тормозит секрецию адреналина и вследствие этого вызывает артериальную гипотензию. Панкурония бромид сильнее других миорелаксантов блокирует М-холинорецепторы с развитием тахикардии и артериальной гипертензии.

Четвертичные амины (преимущественно тубокурарин-хлорид, атракурий и цисатракурий) освобождают из тучных клеток гистамин, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей, саливацией и снижением АД.

Особенно тяжелые осложнения могут развиваться при введении деполяризующего миорелаксанта дитилина. Дитилин, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД; вызывает спазм наружных мышц глаза и сдавление глазного яблока (противопоказан при операциях в офтальмологии). Его миопаралитическое действие у некоторых больных удлиняется до 3 — 5 ч. Причины пролонгированного эффекта — дефект псевдохолинэстеразы или «двойной блок».

Недостаточная функция псевдохолинэстеразы, осуществляющей гидролиз дитилина, обусловлена генетической аномалией с появлением атипичного фермента (частота в популяции — 1:8000 — 1:9000). Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание плазмозаменителей при кровопотере. Гидролиз дитилина ускоряют введением препарата псевдохолинэстеразы или переливанием 500 мл донорской крови.

При двойном блоке повторное расслабление скелетных мышц возникает в результате десенситизации Н-холинорецепторов через 15 — 30 мин после деполяризации. Во второй фазе блока применяют антихолинэстеразные средства, хотя их антагонистический эффект оказывается слабее, чем по отношению к препаратам типа тубокурарина-хлорида.

Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Это осложнение развивается при введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной патологией скелетных мышц.

Частота злокачественной гипертермии у детей — 1 случай на 15000 наблюдений, у взрослых — 1 на 100000.

Патогенез злокачественной гипертермии обусловлен нарушением депонирования Са²⁺ в саркоплазматическом ретикулуме скелетных мышц и массивным освобождением этих ионов. Ионы кальция, стимулируя биоэнергетику, повышают выделение тепла, продукцию лактата и углекислоты. Клинические симптомы злокачественной гипертермии следующие:

• гипертермия (рост температуры тела на 0,5 °С каждые 15 мин);

• ригидность скелетных мышц вместо миорелаксации;

• тахикардия (140 — 160 сокращений сердца в минуту), аритмия;

• частое дыхание;

• метаболический и дыхательный ацидоз;

• цианоз;

• гиперкалиемия;

• сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Для неотложной помощи вливают в вену ДАНТРОЛЕН, препятствующий освобождению ионов кальция в скелетных мышцах. Необходимо также проводить гипервентиляцию 100%-м кислородом, купировать аритмию (лидокаин), ликвидировать ацидоз (натрия гидрокарбонат), гиперкалиемию (в вену 20 — 40 ЕД инсулина в 40 — 60мл 40% раствора глюкозы), увеличивать диурез (маннит, фуросемид).

Для охлаждения больного используют пузыри со льдом, лаваж желудка, мочевого пузыря и даже перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствором, вводят в вену несколько литров охлажденного физиологического раствора (4°С). Охлаждение прекращают при температуре тела 38 °С.

БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН

Ботулинический токсин (ботулотоксин) является своеобразным миорелаксантом, так как при введении в мышцы вызывает локальный вялый паралич. Возможно подобрать дозу ботулинического токсина, в которой он приводит к расслаблению скелетных мышц, уменьшению или полному регрессу патологической мышечной активности, но существенно не влияет на выполнение активных движений.

Анаэробная бактерия Clostridium botulinum вырабатывает семь иммунологически различающихся нейротоксинов (А, В, С, D, E, F, G). С 1989 г. ботулинический токсин типа А применяется в медицинской практике США. Он представляет собой одиночную полипептидную цепь с молекулярной массой 150 кДа. Под влиянием трипсина разрывается на тяжелую и легкую цепи с молекулярной массой соответственно 100 и 50 кДа.

Механизм миорелаксирующего действия ботулинического токсина обусловлен нарушением выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Его тяжелая цепь связывается с пресинаптической мембраной. Легкая цепь, проявляя свойства цинкзависимой протеазы (эндопептидаза), вызывает лизис белков, осуществляющих контакт синаптических везикул с пресинаптической мембраной. В результате нарушается выделение ацетилхолина в синаптическую щель к Н-холинорецепторам скелетных мышц.

Легкие цепи ботулинического токсина типов А и Е инактивируют белок SNAP-25 (англ. synaptosome associated protein). Легкие цепи ботулинического токсина типов В, D, F катализируют протеолиз синаптобревина-2 (VAMP; англ. vesicle associated membrane protein). Тип С воздействует на SNAP-25 и синтаксин. Как известно, SNAP-25 и синтаксин локализованы в пресинаптической мембране, синаптобревин связан с мембраной синаптических везикул. Выделение трофических факторов, депонированных совместно с ацетилхолином, не нарушается, поэтому даже при повторных инъекциях ботулинического токсина не развивается атрофия скелетных мышц.

Ботулинический токсин также снижает возбудимость -мотонейронов спинного мозга и двигательных центров головного мозга. В ЦНС он проникает ретроградным аксональным транспортом после захвата через пресинаптическую мембрану нервно-мышечных синапсов. Кроме того, ботулинический токсин влияет на спинной мозг, изменяя афферентную импульсацию из расслабленных скелетных мышц.

Для медицинских целей ботулинический токсин типа А получают методом культивирования Clostridium botulinum с последующими ферментацией, очисткой, кристаллизацией и лиофильной сушкой. В состав препаратов ботулинического токсина входят макромолекулы гемагглютинина. Последний предохраняет токсин от протеолитического воздействия пепсина желудочного сока, но не повышает токсичность при парентеральном введении. Активность ботулинического токсина оценивают методом биологической стандартизации и выражают в мышиных единицах действия (1 ЕД вызывает гибель 50% мышей при внутрибрюшинном введении).

Кристаллический порошок ботулинического токсина (препараты БОТОКС, ДИСПОРТ) перед инъекцией в мышцы растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида. При блефароспазме и гемифациальном спазме допустимовведения ботулотоксина под кожу. Дозу препаратов выбирают в зависимости от объема и массы поврежденных мышц и желаемой степени их расслабления. Точность введения ботулинического токсина в глубокие или мелкие мышцы контролируют методом электромиографии. Ботокс в 3 — 5 раз активнее, чем диспорт.

Ботулинический токсин А применяют при следующих спастических состояниях поперечно-полосатой мускулатуры:

• блефароспазме (насильственные сокращения периокулярной лицевой мускулатуры);

• оромандибулярной дистонии (дистонические закрывание или открывание рта с нарушением жевания и речи);

• спастической дисфонии при дистонии гортани;

• гемифациальном спазме (сокращение мускулатуры половины лица);

• спастической кривошее;

• спастичности при детском церебральном параличе, рассеянном склерозе, инсульте, травмах головного и спинного мозга, нейродегенеративных заболеваниях;

• писчем спазме;

• треморе;

• дисфагии, обусловленной изолированным повышением тонуса сфинктера пищевода;

• первичном локальном гипергидрозе (потовые железы получают холинергическую иннервацию).

Улучшение после терапии ботулиническим токсином наступает у 70 — 90% пациентов. У них уменьшается боль, предупреждается формирование контрактур, подвывихов суставов, укорочения конечностей. Поданным электромиографии, тонус мышц начинает снижаться через 24 — 72 ч, но субъективное улучшение развивается только спустя 7 — 10 дней после инъекции. Лечебный эффект можно усилить с помощью электростимуляции скелетных мышц. Действие ботулинического токсина сохраняется на протяжении 2 — 6 мес, пока не сформируются новые нервно-мышечные синапсы.

Отсутствие терапевтического действия ботулинического токсина типа А обусловлено его инактивацией антителами. Побочные эффекты имеют местный характер и проявляются избыточным расслаблением мышц, расположенных близко к месту инъекции, а также изменениями на коже и болью. Они спонтанно проходят в течение нескольких дней. Больные субъективно могут ощущать общую слабость. В мышцах, расположенных дистальнее места инъекции, уменьшаются размеры мышечных волокон типа IIВ, но клинически это не проявляется. У части пациентов с блефароспазмом ботулинический токсин вызывает конъюнктивит, кератит, птоз, боль в месте инъекции, слезотечение или сухость глаза. При применении ботулинического токсина по поводу спастической кривошеи в 3 — 5 % случаев возникают выраженная слабость мышц шеи и дисфагия. Не исключена опасность аллергических реакций.

Препараты ботулинического токсина типа А противопоказаны при миастении, невральной амиотрофии, боковом амиотрофическом склерозе, лечении антибиотиками группы аминогликозидов, беременности. Грудное вскармливание необходимо прекратить на два дня после инъекции.

Раздел IV

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ЦНС

Большинство лекарственных средств, влияющих на функции ЦНС, воздействует на синаптическую передачу нервных импульсов. Информация о медиаторных системах головного и спинного мозга приведена в таблице 27.

Лекция 19

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА (ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ)

Наркоз (греч. паrkоо — делать оцепенелым, усыплять) — вызванное наркозными средствами бесчувственное, бессознательное состояние, которое сопровождается утратой рефлексов, снижением тонуса скелетных мышц, но при этом функции дыхательного, сосудодвигательного центров и работа сердца остаются на уровне, достаточном для продления жизни.

До открытия наркоза операции проводили только по неотложным показаниям (ампутация конечности в случае открытого перелома, дренирование абсцесса). Для обезболивания использовали этиловый спирт, продукты индийской конопли, опий. Хирургические вмешательства часто сопровождались болевым шоком и заканчивались гибелью пациента.

Введение наркоза в хирургическую практику в 40-е гг. XIX в. отвечало возрожденным идеям гуманизма и стало революционным событием в медицине.

Наркозные средства вводят ингаляционно и неингаляционным путем (в вену, мышцы, ректально). Ингаляционные наркозные средства должны удовлетворять ряду требований:

• быстрое наступление наркоза и быстрый выход из него без неприятных ощущений;

• возможность управления глубиной наркоза;

• адекватное расслабление скелетных мышц;

• большая широта наркозного действия, минимальные токсические эффекты.

Таблица 27. Медиаторы центральной нервной системы

Медиатор	Рецепторы	Агонисты	Антагонисты	Эффекторный механизм
ГАМК	ГАМКА (ИК) изоформы , β, γ, δ, ό	Мусцимол Изогувацин	Бикукуллин Пикротоксин	↑Cl- проводимости ↓цАМФ
	ГAMKB(G)	Баклофен	Саклофен	↑ К+ и Ca2+ проводимости
Глицин	Субъединицы  и β (ИК)	β-Алании Таурин	Стрихнин	↑Cl- проводимости
Глутаминовая кислота Аспарагиновая кислота	АМРА (ИК) Glu1-4 (ИК)	-Амино-3-окси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота (квисквалат)		↑ Na+ и К+ проводимости
	Каинатные (ИК) Glu5-7 (ИК)	Каиновая кислота		↑ Na+ и К+ проводимости
	NMDA1,2A-D(ИК)	N-метил-D-аспартат	Кетамин Фенциклидин	↑Na+,K+ и Ca2+ проводимости
	NMDA с субъединицей NR2В(ИК)		Ифенпродил Элипродил
	Glu1-7 (G)			↓ цАМФ ↑ ИФ3/ДАГ
Ацетилхолин	Н (ИК) изоформы 2-4 и β2-4	Никотин Цитизин Эпибатидин	-Бунгаротоксин	↑Na+,K+иCa2+ проводимости
	M1-5(G)	Ареколин Оксотреморин	М1:Пиренцепин М2: Метоктрамин М3: Гексагидросилади фенидол М4: Тропикамид	М1, М3, М5: ↑ ИФ3/ДАГ М2,М4:↓.цАМФ,↑ К+ проводимости
Дофамин	D1-5(G)	D2 Бромокриптин	D2: Сульпирид Метокло- прамид	D1 D5: ↑ цАМФ D2: ↓ цАМФ, ↑K+и ↓Са2+ проводимости
Норадреналин	1A-D(G)	A ≥ HA Мезатон	Празозин	↑ ИФ3/ДАГ
	 2A-С(G)	A ≥ HA Клофелин	Йохимбин	↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓Са2+ проводимости
	β1-3(G)	β1:A = HA β2: A >> HA β3: HA > A	β1:Атенолол β2: Бутоксамин	↑ цАМФ
Серотонин	5-HT1A-F(G)			↓ цАМФ, ↑ К+ проводимости
	5-HT2A-C(G)	Добутамин	Кетансерин Ритансерин	↑ ИФ3/ДАГ
	5-НТ3 (ИК)	2-Метилсеротонин		↑ Na+ и К+ проводимости
	5-HT4-7(G)	5-HT4: Рензаприд		5-НТ4,6,7: ↑ цАМФ
Гистамин	H1 {G)	2- (m-F-Фенилгистамин)	Димедрол Дипразин	↑ ИФ3/ДАГ
	H2 (G)	Димаприт	Ранитидин	↑ цАМФ
	H3 (?)	R--Метилгистамин	Тиоперамид
Вазопрессин	V1A,B.(G)			↑ ИФ3/ДАГ
	V2 (G)	d [Apr8] Вазопрессин		↑ цАМФ
Окситоцин	(G)	[Тир4,Гли7] Окситоцин		↑ ИФ3/ДАГ
Тахикинины	NK1(G)	СубР>НКА>НКB		↑ ИФ3/ДАГ
	NK2(G)	НКА>НКв>СубР
	NK3(G)	НКв>НКА>Су6Р	[Про7] НКВ
Холецистокинин	CCKA(G)	Х8>>Гастрин=Х4	Девазепид Лорглумид	↑ ИФ3/ДАГ
	CCKB(G)	Х8>Гастрин=Х4
Нейропептид Y	Y1(G)	[Про34] нейропептид Y		↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓ Са2+ проводимости
	Y2(G)	Нейропептид Y18 — 36
Нейротензин	(G)			↓ цАМФ, ↑ ИФ3/ДАГ
Опиоидные пептиды	µ(G) (Метэнкефалин, β-эндорфин)	DAMGO Морфин	СТАР	↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓ Ca2+ проводимости
	k(G) (Динорфин A)	Кетоциклазоцин	Nor-BNI
	δ(G) (Лей-энкефалин)	Дельторфин DPDPE	Налтриндол
Соматостатин	SPIF1A-C(G)	SPIF1A: Сеглитид		↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓Са2+ проводимости
	SPIF2A,B(G)
Пурины	P1(A1,2a,2b,3)(G)	Аденозин>АТФ	Кофеин Теофиллин Теобромин	A1:↓цАМФ, ↑К+и ↓Са2+ проводимости А2: ↑ цАМФ
	Р 2Х(ИК)	АТФ>аденозин	Сурамин	↑Na+,K+nCa2+ проводимости
	P2Y(G)	АТФ>аденозин		↑ ИФ3/ДАГ
Анандамид 2-Арахидонил глицерол	Каннабиоидные СB1 (G)	Δ9-Тетрагидроканнабиол		↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓ Са2+ проводимости
	Каннабиоидные СB2(G)			↓цАМФ
	Ваниллоидные VR1 (G)	Капсаицин Резинифератоксин		↑Na+nCa2+ проводимости

Примечание: ИК — рецепторы ионных каналов (ионофоры); G — рецепторы, ассоциированные с G-белками; ИФ₃ — инозитолтрифосфат; ДАГ — диацилглицерол; НА — норадреналин; А — адреналин; СубР — субстанция Р; НК — нейрокинин; X — холецистокинин; DAMGО — [D-Ала²-Мет-Фен⁴-гли (ол)⁵] энкефалин; СТАР — D-Фeн-Цис-Tиp-D-Tpп-Opн-Tpe-Пен-Tpe-NH₂; Nor-BNI — нор-биналторфимин; DPDPE — [D-Пен²-D-IIен⁵] энкефалин; SPIF — фактор, ингибирующий освобождение соматотропного гормона.

Применение в современной анестезиологии средств ультракороткого действия для вливания в вену, сильных наркотических анальгетиков и миорелаксантов уменьшает актуальность первых трех требований. Принципиальное значение имеет только безопасность.

Активность ингаляционных анестетиков оценивают по минимальной альвеолярной концентрации (МАК). Доза, создающая 1 МАК, предотвращает у половины пациентов движения в ответ на хирургическое вмешательство.

Впервые ингаляционный наркоз был проведен в США. 10 декабря 1844 г. зубной врач из г. Хартфорда (штат Коннектикут) Хорас Уэллс присутствовал на представлении, которое давал заезжий лектор Гарднер Колтон. Среди трюков, продемонстрированных Колтоном, было вдыхание азота закиси (веселящего газа). Ученик местного аптекаря Кули после такой ингаляции пришел в сильное возбуждение, бегал по залу и поранил ногу. Уэллс обратил внимание на нечувствительность пострадавшего к боли. Вскоре Уэллс стал проводить безболезненное удаление зубов под наркозом азота закисью, а в январе 1845 г. демонстрировал газовый наркоз в хирургической клинике Гарвардского университета в Бостоне (штат Массачусетс). Демонстрация прошла неудачно, больной проснулся и чувствовал сильную боль. Уэллс подвергся несправедливым насмешкам врачей. Последовавшее вскоре успешное применение эфира для наркоза привело к временному забвению азота закиси.

В 1842 г. хирург Кроуфорд Лонг из г. Джефферсона (штат Джорджия) под эфирным наркозом безболезненно удалил опухоль на шее у больного Д. Венебла. Однако консервативно настроенная медицинская общественность юга США признала эфир очень токсическим веществом, его применение для наркоза было строго запрещено. Открытие Лонга было забыто, так как он не опубликовал результаты своих наблюдений.

Повторное открытие эфирного наркоза произошло в Гарвардском университете в Бостоне. Студент второго курса Уильям Мортон добывал средства на обучение и жизнь, работая дантистом. По предложению профессора химии Чарльза Джексона он исследовал наркозный эффект эфира на кошках, собаках и после серии успешных экспериментов — на добровольцах, которым безболезненно удалял зубы. 16 октября 1846 г. состоялась публичная демонстрация эфирного наркоза в хирургической клинике Массачусетского общего госпиталя. Операцию проводил известный хирург Дж. Уоррен. Как вспоминают врачи, присутствовавшие на операции, Мортон долго не появлялся. Уоррен был очень раздражен. Мортон объяснил опоздание необходимостью завершить изготовление аппарата для наркоза. Уоррен указал Мортону на лежащего на операционном столе больного Г. Эббота и произнес: «Сэр, ваш пациент готов». Мортон, окруженный враждебно настроенной публикой, спокойно начал наркотизацию. Через несколько минут у больного развился наркоз. Тогда Мортон уступил место хирургу со словами: «Доктор Уоррен, ваш пациент готов». Операция удаления опухоли шеи прошла безболезненно и без осложнений. Приятель У. Мортона Генри Бигелоу 18 октября опубликовал в «Бостонском медицинском и хирургическом журнале» статью об успешном применении эфира.

Эфир легко получают в чистом виде. Он горит, испаряется при температуре тела (34 — 35 °С), обладает достаточной для целей хирургии силой наркозного эффекта, существенно не нарушает дыхание, кровообращение, функции паренхиматозных органов. В настоящее время эфирный наркоз утратил популярность из-за раздражения дыхательных путей и опасных для жизни рефлексов.

Как только эфирный наркоз был признан великим открытием, началась двадцатилетняя борьба за приоритет между Уэллсом, Лонгом, Мортоном, Уорреном и Джексоном. Эта тяжба привела к разорению и трагическому концу людей, открывших наркоз. Уэллс в возрасте 39 лет покончил жизнь самоубийством, Джексон сошел с ума, а Мортон в 49 лет умер в полной нищете на улице Нью-Йорка, куда он приехал доказывать свои права на звание и доходы создателя наркоза. В Бостоне /Нортону поставлен памятник со словами: «Уильям Мортон, изобретатель и создатель анестезирующих ингаляций, кем боль в хирургии была предупреждена и уничтожена, до которого хирургия во все времена была ужасом, после которого наука получила управление над болью».

Хлороформ в 1847 г. был применен в Шотландии Джеймсом Симпсоном для обезболивания родов. Хлорэтил был введен в медицинскую практику также в 1847 г., фторотан — в 1956 г., энфлуран — в 1973 г., изофлуран — в 1981 г.

В России первую операцию (мастэктомия) с применением эфирного наркоза провел директор факультетской хирургической клиники Московского университета Федор Иванович Иноземцев 7 февраля 1847 г. Пациенткой была Е. Митрофанова. Корифеем российских сторонников «этеризации» при хирургических операциях стал директор госпитальной хирургической клиники Санкт-Петербургской медико-хирургической академии Николай Иванович Пирогов. Он впервые сконструировал наркозную маску (близкую современной) и применил эфир для наркоза в военно-полевых условиях. Во время русско-турецкой войны, в конце лета 1847 г., будучи на передовых позициях при осаде аула Салты (на юге Дагестана), Н. И. Пирогов провел с двумя помощниками 100 эфирных наркозов без осложнений. Великий русский хирург писал: «Россия, опередив Европу нашими действиями при осаде Салтов, показывает всему просвещенному миру не только возможность в приложении, но неоспоримо благодеятельное действие эфирирования над ранеными на поле самой битвы. Мы надеемся, что отныне эфирный прибор, также как и хирургический нож, будут составлять необходимую принадлежность каждого врача во время его действий на бранном поле». Совместно с физиологом Алексеем Матвеевичем Филомафитским Н. И. Пирогов провел экспериментальное исследование эфирного наркоза на собаках. Эти ученые установили, что эфир в первую очередь угнетает головной мозг, показали целесообразность ингаляции эфира в комбинации с кислородом. Спустя три недели после сообщения Симпсона, Н. И. Пирогов применил для наркоза хлороформ в сухопутном госпитале Санкт-Петербурга. Заслуги великого русского хирурга признаны во всем мире.

Анестезию ксеноном для масочного мононаркоза у двух пациентов впервые провели американские врачи S. Gullen и Е. Gross. В России первую попытку комбинированного эндотрахеального наркоза с включением ксенона предприняли в 1962 г. Л. Н. Буачидзе и В. Н. Смольников, однако длительное время сообщения

о применении ксенона вне области функциональной диагностики не публиковались, что было связано с его высокой стоимостью. Только в 1990 — 2001 гг., когда были усовершенствована технология производства инертных газов и накоплены мировые запасы ксенона, он широко вошел в клиническую практику анестезиологов.

Термин «наркоз» предложил американский хирург и поэт Оливер Венделл Холмс. На вопрос, кто из открывателей эфирного наркоза заслуживает приоритета, Холмс ответил игрой слов: «E (i) ther — эфир, каждый».

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫХ НАРКОЗНЫХ СРЕДСТВ

Наркоз вызывают вещества различного химического строения — одноатомные инертные газы (ксенон), простые неорганические (азота закись) и органические (хлороформ) соединения, сложные органические молекулы (галоалканы, эфиры).

Первые объяснения механизма наркоза базировались на физико-химических свойствах препаратов. Согласно теории липидорастворимости, наблюдается корреляция между растворимостью наркозных средств в липидах мембран нервной ткани и анестезирующей активностью (Г. Мейер, 1899,1901; Э. Овертон, 1901). В дальнейшем было установлено, что общие анестетики сильнее подавляют синаптическую передачу нервных импульсов, чем проведение по аксонам.

Иван Петрович Павлов называл наркоз функциональной асинапсией. Николай Евгеньевич Введенский полагал, что общие анестетики действуют на нервную систему как сильные раздражители и вызывают фазы парабиоза, уменьшая лабильность отдельных нейронов и ЦНС в целом.

По современным данным, общие анестетики изменяют физико-химические свойства липидов мембран нейронов и нарушают взаимодействие липидов с белками ионных каналов. При этом уменьшается транспорт в нейроны ионов натрия, сохраняется выход менее гидратированных ионов калия, в 1,5 раза возрастает проницаемость хлорных каналов, управляемых ГАМК_А-рецепторами. Итогом этих эффектов становится гиперполяризация с усилением процессов торможения.

Общие анестетики подавляют вход в нейроны ионов кальция, блокируя Н-холинорецепторы и NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты; снижают подвижность Са²⁺ в мембране, поэтому препятствуют кальций-зависимому выделению возбуждающих нейромедиаторов.

Наиболее чувствительны к действию общих анестетиков полисинаптические системы ЦНС — кора больших полушарий (10¹³ — 10¹⁴ синапсов), таламус, ретикулярная формация, спинной мозг. К наркозу устойчивы дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

Неодинаковая реакция структур ЦНС на действие общих анестетиков приводит к последовательному развитию стадий наркоза. Классические четыре стадии наркоза вызывает эфир:

1. Анальгезия (3 — 8 мин)

Характерны помрачение сознания (нарушение ориентации, бессвязная речь), утрата болевой, затем тактильной и температурной чувствительности, в конце стадии наступают амнезия и потеря сознания (угнетение коры больших полушарий, таламуса, ретикулярной формации).

2. Возбуждение (делирий; 1 — 3 мин в зависимости от индивидуальных особенностей больного и квалификации анестезиолога)

Наблюдаются бессвязная речь, двигательное беспокойство с попытками пациента уйти с операционного стола, повышаются рефлексы, тонус скелетных мышц, возможна рвота из-за раздражения желудка проглатываемой слизью, содержащей эфир. Типичные симптомы возбуждения — гипервентиляция, рефлекторная секреция адреналина с тахикардией и артериальной гипертензией (операция недопустима).

В стадии возбуждения выключается внутрицентральное торможение в коре больших полушарий, а также ослабляется тормозящее влияние коры на базальные ганглии, мозжечок, ствол мозга и спинной мозг.

3. Хирургический наркоз, состоящий из 4 уровней (наступает через 10 — 15 мин после начала ингаляции)

• Уровень движения глазных яблок (легкий наркоз)

• Возникают кругообразные движения глазных яблок, сужение зрачков с сохранением живой реакции на свет (растормаживаются центры глазодвигательного нерва в среднем мозге), угасают поверхностные кожные рефлексы, сохраняется активное дыхание при участии межреберных мышц и диафрагмы.

• Уровень роговичного рефлекса (выраженный наркоз)

• Глазные яблоки фиксированы, зрачки умеренно сужены, роговичный, глоточный и гортанный рефлексы утрачены, тонус скелетных мышц снижается в результате распространения торможения на базальные ганглии, ствол головного мозга и спинной мозг.

• Уровень расширения зрачков (глубокий наркоз)

Зрачки расширяются, вяло реагируют на свет, рефлексы утрачены, тонус скелетных мышц снижен, дыхание поверхностное, частое, приобретает диафрагмальный характер.

Глубокий наркоз непосредственно граничит с атональной стадией. В настоящее время анестезиологи используют для проведения хирургических операций уровень выраженного наркоза, а полное расслабление скелетных мышц обеспечивают введением миорелаксантов.

4. Пробуждение

Функции восстанавливаются в последовательности, обратной их исчезновению.

В агональной стадии дыхание становится поверхностным, нарушается согласованность в дыхательных движениях межреберных мышц и диафрагмы, прогрессирует гипоксия, кровь приобретает темный цвет, зрачки максимально расширяются, на свет не реагируют. Артериальное давление быстро падает, венозное — возрастает, развивается тахикардия, ослабляются сердечные сокращения. Если срочно не прекратить наркоз и не оказать неотложную помощь, наступает смерть от паралича дыхательного центра.

Ингаляционные наркозные средства представляют собой летучие жидкости и газы.

НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА — ЛЕТУЧИЕ ЖИДКОСТИ

Современные наркозные средства — летучие жидкости (фторотан, энфлуран, изофлуран, десфлуран) являются галогензамещенными производными алифатического ряда. Галогены усиливают наркозное действие. Препараты не горят, не взрываются, имеют высокую температуру испарения (фторотан — 49 — 51° С).

Галогенсодержащие анестетики вызывают наркоз в 4 — 5 раз более глубокий, чем эфирный наркоз. Анальгезия и стадия возбуждения выражены слабо. Хирургический наркоз начинается через 3 — 7 мин после начала ингаляции. Миорелаксация значительная в связи с блокадой Н-холинорецепторов скелетных мышц. Пробуждение после наркоза быстрое (у 10 — 15% пациентов возможны нарушения умственной деятельности, тремор, тошнота, рвота).

Основные средства для ингаляционного наркоза и их свойства приведены в табл. 28 и 29.

ФТОРОТАН в стадии хирургического наркоза угнетает дыхательный центр, снижая его чувствительность к углекислому газу, ионам водорода и гипоксическим стимулам с каротидных клубочков (блокада Н-холинорецепторов). Нарушению дыхания способствует сильная релаксация дыхательных мышц.

При фторотановом наркозе в крови возрастает напряжение углекислого газа с 40 до 50мм рт. ст., ухудшаются газообмен в легких и связывание кислорода с гемоглобином, возможно развитие гипоксии.

Фторотан расширяет бронхи как блокатор Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев, что используют для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы.

Фторотан, ослабляя сердечные сокращения, снижает сердечный выброс на 20 — 50%. Механизм кардиодепрессивного эффекта обусловлен блоком входа ионов кальция в миокард. Фторотан вызывает сильную брадикардию, так как повышает тонус центра блуждающего нерва и прямо тормозит автоматизм синусного узла (это действие предупреждают введением М-холиноблокаторов). Сенсибилизирует β-адренорецепторы сердца к действию катехоламинов, поэтому при фторотановом наркозе возможна аритмия (для ее купирования применяют β-адреноблокаторы).

Таблица 28. Характеристика ингаляционных наркозных средств

Препараты	Химическое строение	Концентрация газа,% (t=20°C)	Коэффициент распределения (t=37°С)		Метаболизм, %
			кровь/ газ	мозг/ кровь
ФТОРОТАН (ГАЛОТАН, НАРКОТАН, ФЛЮОТАН)	1,1,1 -трифтор-2-хлор-2-бро-мэтан	32	2,3	2,9	20
ЭНФЛУРАН (ЭТРАН)	2-хлор-1,1,2-трифторэтил-дифторметиловый эфир	23	1,8	1,4	2,4
ИЗОФЛУРАН (ФОРАН)	1 -хлор-2,2,2-трифторэтил-дифторметиловый эфир	33	1,4	2,6	0,2
ДЕСФЛУРАН (СУПРАН)	1 -фтор-2,2,2-трифторэтил-дифторметиловый эфир	87	0,45	1,3	0,02
АЗОТА ЗАКИСЬ	N2O	—	0,47	1,1	0,004
КСЕНОН	Хе	—	0,14		0

Таблица 29. Достоинства и недостатки ингаляционных наркозных средств

Достоинства	Недостатки
ФТОРОТАН
Отсутствие раздражающего действия Глубокий наркоз Быстрое развитие хирургической стадии наркоза Выраженная миорелаксация Быстрое пробуждение Возможность совместного применения с кислородом и азота закисью Управляемая артериальная гипотензия Расслабление матки для операций на плоде в пренатальном периоде	Угнетение дыхания, гипоксия Брадикардия, аритмия Сильная артериальная гипотензия, коллапс Повышение внутричерепного давления Гепатит, некроз печени Нарушение течения беременности
ЭНФЛУРАН
Глубокий, быстро наступающий наркоз Выраженная миорелаксация Быстрое пробуждение Редко возникает аритмия Отсутствуют гепатотоксичность и нефротоксичность	Умеренное раздражающее действие Подергивания мышц, судороги Угнетение дыхания, гипоксия Артериальная гипотензия Повышение внутричерепного давления
ИЗОФЛУРАН
Глубокий, быстро наступающий наркоз Выраженная миорелаксация Поддерживается нормальный сердечный выброс Редко возникает аритмия Расширение коронарных сосудов Не изменяются мозговой кровоток и внутричерепное давление	Едкий запах, раздражающее действие Угнетение дыхания, гипоксия Артериальная гипотензия Синдром «коронарного обкрадывания» у больных стенокардией
ДЕСФЛУРАН
Глубокий, быстро наступающий наркоз Миорелаксация Быстрое пробуждение, пригоден для амбулаторной хирургии Отсутствуют гепатотоксичность и нефротоксичность	Едкий запах, раздражающее действие Угнетение дыхания, гипоксия Тахикардия Артериальная гипотензия Повышение внутричерепного давления
АЗОТА ЗАКИСЬ
Отсутствие раздражающего действия Быстрые наступление наркоза и пробуждение Выраженная анальгезия Не угнетает дыхательный и сосудодвигательныи центры	Недостаточные глубина наркоза и миорелаксация Ослабление сердечных сокращений Нарушение кроветворения Повышение давления в полостях, содержащих воздух Диффузионная гипоксия
КСЕНОН
Отсутствие раздражающего действия Наркоз более глубокий, чем при ингаляции азота закиси Быстрые наступление наркоза и пробуждение Низкая токсичность	Диффузионная гипоксия

Фторотан вызывает выраженную артериальную гипотензию вследствие нескольких механизмов:

• угнетает сосудодвигательный центр;

• блокирует Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников;

• обладает -адреноблокирующим влиянием;

• стимулирует продукцию эндотелиального сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО);

• уменьшает минутный объем крови.

Снижение АД при фторотановом наркозе можно использовать как управляемую гипотензию, однако у больных с кровопотерей создается опасность коллапса, при операциях на органах с богатым кровоснабжением усиливается кровоточивость. Для купирования коллапса вводят в вену избирательный -адреномиметик мезатон. Норадреналин и адреналин, обладающие β-адреномиметическими свойствами, провоцируют аритмию.

Среди других эффектов фторотана — увеличение коронарного и мозгового кровотока, рост внутричерепного давления, снижение потребления кислорода головным мозгом, несмотря на адекватную доставку кислорода и субстратов окисления с кровью; уменьшение почечного кровотока и клубочковой фильтрации. У пожилых людей при наркозе фторотаном возможны задержка воды, гипонатриемия, падение осмотического давления крови.

Фторотан расслабляет матку, поэтому его используют в акушерской практике только в тех случаях, когда показана релаксация матки, например, для манипуляций на плоде в пренатальном периоде. Длительный контакт женщин — медицинских работников с фторотаном в операционной нарушает вынашивание беременности. Сведения о тератогенном и канцерогенном эффектах фторотана не подтверждаются.

Фторотан обладает гепатотоксичностью, так как в печени преобразуется в свободные радикалы — инициаторы перекисного окисления липидов, а также образует метаболиты (фторэтанол), ковалентно связывающиеся с биомакромолекулами. Частота гепатита составляет 1 случай на 10 000 наркозов у взрослых больных. У детей поражение печени развивается намного реже. Симптомы гепатита (анорексия, тошнота, рвота, кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия, гиперферментемия) появляются через 3 — 5 дней после наркоза.

80 % поступившего в организм фторотана выдыхается в течение суток. Остальное количество окисляется цитохромом Р-450 печени или элиминируется почками в неизмененном виде.

ЭНФЛУРАН и ИЗОФЛУРАН в небольшой степени стимулируют секрецию слюны и трахеобронхиальной слизи, быстро подавляют глоточный, гортанный и трахеальный рефлексы. Изофлуран обладает неприятным едким запахом.

Оба препарата сильно угнетают дыхание (при наркозе требуется искусственная вентиляция легких), нарушают газообмен в легких, расширяют бронхи; вызывают артериальную гипотензию; расслабляют матку; не повреждают печень и почки.

Энфлуран в отличие от фторотана лишь незначительно ослабляет сердечные сокращения, не провоцирует брадикардию и аритмию. Изофлуран повышает минутный объем крови за счет тахикардии, расширяет коронарные сосуды. У пациентов с ишемической болезнью сердца ингаляция изофлурана может ухудшать кровоснабжение зон ишемии сердца («синдром коронарного обкрадывания»).

В начале наркоза энфлураном возникают подергивания мимических, жевательных мышц, мышц конечностей, кратковременные клонико-тонические судороги. Энфлуран увеличивает мозговой кровоток, больше фторотана повышает внутричерепное давление, тормозит потребление кислорода мозговой тканью. Изофлуран не оказывает судорожного действия, снижает внутричерепное давление.

При биотрансформации энфлурана (2,4% дозы) образуется большое количество ионов фтора. Это не сопровождается нефротоксичностью, так как фтор быстро поступает в кости. Энфлуран в группе галогенсодержащих общих анестетиков отличается наименьшей растворимостью в липидах и не задерживается в жировых депо.

Изофлуран плохо растворяется в крови, быстро проникает в головной мозг, 0,2% введенной дозы подвергается метаболизму в печени.

ДЕСФЛУРАН испаряется при комнатной температуре, обладает едким запахом, сильно раздражает дыхательные пути (опасность кашля, ларингоспазма, рефлекторной остановки дыхания). Угнетает дыхание, вызывает артериальную гипотензию, тахикардию, не изменяет кровоток в головном мозге, сердце, почках, увеличивает внутричерепное давление.

Десфлуран не растворяется в крови, очень быстро вызывает наркоз. Полное восстановление функций ЦНС наступает через 5 — 10 мин после прекращения ингаляции. В реакции биотрансформации вступает только 0,02% дозы десфлурана.

Фторотан и другие галогенсодержащие наркозные средства противопоказаны при гепатите в анамнезе, желтухе неясной этиологии, печеночной порфирии, повышении внутричерепного давления, феохромоцитоме, тиреотоксикозе. Большая осторожность требуется при проведении наркоза у больных аритмией и сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации, а также при беременности (расслабление матки, опасность угнетения дыхания у плода). Повторное применение галогенсодержащих препаратов допустимо не ранее, чем через 3 мес. после предыдущего наркоза.