- •Введение
- •Раздел I общая фармакология
- •Лекция 1 фармакокинетика. Всасывание и пути введения лекарственных средств
- •Всасывание лекарственных средств
- •Биодоступность лекарственных средств
- •2. Сублингвальный (рассасывание под языком) и трансбуккальный (рассасывание за щекой) пути
- •3. Ректальный путь
- •Парентеральные пути введения
- •1. Введение под кожу
- •2. Введение в мышцы
- •3. Введение в вену
- •4. Введение в артерии
- •5. Внутрисердечный путь
- •6. Внутрикостный путь
- •7. Субарахноидальный и эпидуральный пути
- •8. Ингаляционный путь
- •9. Накожный путь
- •Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры
- •Депонирование лекарственных средств
- •Лекция 3 элиминация лекарственных средств
- •Реакции метаболической трансформации Окисление
- •Конъюгация
- •Биотрансформация и эффекты лекарственных средств при энзимопатиях
- •Экскреция лекарственных средств
- •Взаимодействие лекарственных средств с циторецепторами
- •Виды действия лекарственных средств Местное и резорбтивное действие
- •Прямое и косвенное действие
- •Обратимое и необратимое действие
- •Главное и побочное действие
- •Избирательное (элективное) действие
- •Привыкание (толерантность)
- •Фармакокинетические механизмы привыкания
- •Фармакодинамические механизмы привыкания
- •Пристрастие
- •Синдром отдачи
- •Синдром отмены
- •Сенсибилизация
- •Эффекты при совместном приеме лекарственных средств
- •Синергизм
- •Антагонизм
- •Синерго-антагонизм
- •Зависимость действия лекарственных средств от дозы
- •Терапевтические дозы:
- •Токсические дозы:
- •Летальные дозы:
- •Виды фармакотерапии
- •Механизм действия
- •Препараты местных анестетиков
- •Применение местных анестетиков Терминальная (поверхностная, концевая) анестезия
- •Проводниковая анестезия
- •Спинномозговая анестезия
- •Резорбтивное действие местных анестетиков Влияние на нервную систему
- •Влияние на сердечно-сосудистую систему и гладкие мышцы
- •Показания к применению
- •Раздражающие средства растительного происхождения
- •Строение и функции синапсов
- •Адренергические синапсы
- •Адренорецепторы
- •Лекция 10 адреномиметики
- •Связь химической структуры адреномиметиков - производных фенилалкиламина с фармакологическим действием
- •Местное действие
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Влияние на сердце
- •Влияние на артериальное давление
- •Влияние на органы с гладкой мускулатурой
- •Влияние на метаболизм
- •Применение резорбтивных эффектов
- •Избирательные -адреномиметики прямого действия
- •Избирательные β2-адреномиметики
- •Местное действие
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Влияние на сердечно-сосудистую систему, органы с гладкой мускулатурой и метаболизм
- •Применение резорбтивных эффектов
- •Лекция 11
- •Лекция 12
- •Фармакологические эффекты и применение Антиангинальное действие
- •Гипотензивное действие
- •Побочное действие неизбирательных β-адреноблокаторов
- •Препараты группы β -адреноблокаторов
- •Кардиоселективные β1-адреноблокаторы
- •Холинорецепторы
- •Лекция 15 антихолинэстеразные средства
- •Третичные амины
- •Четвертичные амины
- •Необратимые блокаторы холинэстеразы
- •Местное действие на глаз
- •Резорбтивное действие
- •Применение резорбтивных эффектов обратимых блокаторов холинэстеразы Заболевания нервной системы
- •Миастения
- •Атония гладких мышц
- •Декураризация
- •Острое отравление фос
- •Неотложная помощь при интоксикации фос:
- •Местное действие на глаз
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Синтетические м-холиноблокаторы
- •Применение м-холиноблокаторов Потенцированный наркоз
- •Вестибулярные расстройства
- •Аритмии
- •Хроническая обструктивная болезнь легких
- •Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
- •Спазм гладкой мускулатуры
- •Острое отравление атропином
- •Лекция 17 ганглиоблокаторы
- •Эффекты блокады симпатических ганглиев Ортостатическая гипотензия
- •Лекция 18 миорелаксанты (курареподобные средства)
- •Деполяризующие миорелаксанты (лептокураре)
- •Применение миорелаксантов
- •Осложнения при применении миорелаксантов
- •Газовый наркоз
- •Лекция 20 неингаляционные наркозные средства
- •Лекция 21 спирт этиловый
- •Местное действие спирта этилового
- •Рефлекторное действие спирта этилового
- •Резорбтивное действие спирта этилового
- •Токсикокинетика спирта этилового
- •Влияние спирта этилового на цнс
- •Характеристика снотворных средств Производные бензодиазепина
- •Производные циклопирролона и имидазопиридина
- •Производные алифатического ряда
- •Отравление снотворными средствами Острое отравление
- •Хроническое отравление
- •Лекция 23 противоэпилептические средства
- •Принципы лечения эпилепсии
- •Характеристика противоэпилептических средств Лекарственные средства, эффективные при тонико-клонических и парциальных припадках
- •Лекарственные средства, эффективные при абсансах
- •Лекарственные средства с широким противоэпилептическим спектром
- •Новые противоэпилептические средства
- •Лекция 24 фармакотерапия дегенеративных заболеваний цнс
- •Противопаркинсонические средства
- •Дофаминомиметики
- •Антагонисты nmda-рецепторов глутаминовой кислоты
- •Центральные м-холиноблокаторы
- •Лекарственные средства для лечения болезни альцгеймера
- •Нейропротекторы
- •Вазодилататоры
- •Противовоспалительные средства
- •Антиамилоидные стратегии терапии
- •Лекарственные средства для лечения бокового амиотрофического склероза
- •Лекция 25 лекарственные средства для лечения мигрени
- •Лечение мигрени
- •Алкалоиды спорыньи
- •Селективные агонисты рецепторов серотонина
- •Лекция 26 седативные средства
- •Бромиды
- •Растительные седативные средства
- •Лекция 27 наркотические (опиоидные) анальгетики
- •Опиоидные рецепторы
- •Влияние на цнс Кора больших полушарий
- •Гипоталамус и железы внутренней секреции
- •Средний мозг
- •Продолговатый мозг Дыхательный центр
- •Центр блуждающего нерва
- •Рвотный центр
- •Сосудодвигательный центр
- •Спинной мозг
- •Влияние на сердечно-сосудистую систему
- •Влияние на органы с гладкой мускулатурой
- •Острое отравление морфином
- •Хроническое отравление наркотическими анальгетиками
- •Лекция 28 ненаркотические анальгетики (нестероидные противовоспалительные средства)
- •Ограничение биоэнергетики воспаления
- •Влияние на пролиферативные процессы
- •Иммунотропное действие
- •Жаропонижающее действие
- •Особенности действия и фармакокинетики препаратов
- •Лекция 29 психотропные средства. Нейролептики
- •1. Нейролептики (греч. Neuron - нерв, lepticos — способный воспринимать), или антипсихотические средства
- •Химическое строение
- •1. Производные фенотиазина
- •2. Производные тиоксантена
- •3. Производные бутирофенона
- •Психоседативное действие
- •Влияние на вегетативные функции Гипотермическое действие
- •Противорвотное действие
- •Ортостатическая гипотензия
- •Влияние на сердечную деятельность
- •Изменение секреции гормонов
- •Блокада м-холинорецепторов
- •Влияние на моторику
- •3. Производные тиоксантена
- •4. Производное бутирофенона
- •Антипсихотические нейролептики — дофаминоблокаторы
- •1. Производные фенотиазина с пиперазиновым радикалом
- •2. Производное бутирофенона
- •3. Производные замещенного бензамида сулыпирид
- •Атипичные нейролептики
- •Лекция 30 транквилизаторы (анксиолитики)
- •Психоседативное влияние
- •Активирующее влияние
- •Нейровегетотропное действие
- •Особенности действия, применение, фармакокинетика и побочные эффекты
- •Лекция 31 антидепрессанты
- •Избирательные блокаторы нейронального захвата серотонина
- •Ингибиторы мао
- •Атипичные антидепрессанты
- •Лекция 32 нормотимические средства (соли лития)
- •Влияние на нейрофизиологические процессы Повышение бодрствования мозга
- •Повышение змоционально-мотивационного реагирования
- •Оживление движений
- •Влияние на психофизиологические процессы
- •Препараты психомоторных стимуляторов
- •Производные фенилалкиламина
- •Производные ксантина
- •Психостимуляторы-адаптогены
- •Эффекты, механизм действия и применение
- •Лекция 34 ноотропные средства. Актопротекторы ноотропные средства
- •Механизм действия
- •Ноотропные средства, имеющие структуру гамк, оказывают противогипоксический эффект, модифицируя биохимические реакции гамк-шунта.
- •Применение и особенности действия препаратов
- •Камфора
- •Этимизол
- •Фармакодинамика сердечных гликозидов в терапевтических дозах Влияние на сердце
- •Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие
- •Влияние на электролитный обмен миокарда
- •Отрицательное дромотропное действие
- •Влияние на гемодинамику
- •Мочегонное действие
- •Фармакокинетика
- •Неполярные липофильные сердечные гликозиды
- •Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности
- •Полярные водорастворимые сердечные гликозиды
- •Принципы назначения
- •Внекардиальные симптомы
- •Диспепсические нарушения:
- •Лечение отравления
- •Нестероидные кардиотонические средства
- •Патогенез аритмий
- •Нарушение импульсообразования
- •Круговая волна возбуждения
- •Ia класс — блокаторы натриевых каналов, удлиняющие эрп
- •Ib класс — блокаторы натриевых каналов, укорачивающие эрп
- •Лекция 39 противоаритмические средства (препараты II — V классов)
- •II класс - β-адреноблокаторы
- •Средства с мембраностабилизирующим действием:
- •Средства с внутренней адреномиметической активностью:
- •Кардиоселективные средства:
- •III класс - блокаторы калиевых каналов, удлиняющие эрп
- •В нисходящем колене петли нефрона реабсорбируется вода по осмотическому градиенту в гиперосмотический мозговой слой почки. Первичная моча становится гиперосмотической.
- •В реабсорбции ионов в дистальных извитых канальцах участвуют гормоны:
- •Типы транспорта веществ в почках
- •1. Пассивная диффузия
- •2. Активная диффузия в базальной мембране нефроцитов
- •Классификация По характеру мочегонного эффекта:
- •По локализации мочегонного действия в нефроне:
- •По силе мочегонного действия
- •По скорости наступления и продолжительности мочегонного действия:
- •По влиянию на кислотно-основное равновесие крови:
- •По влиянию на экскрецию ионов калия:
- •По влиянию на экскрецию ионов кальция:
- •Диуретики, повышающие фильтрацию в клубочках Диметилксантины
- •Диуретики. Тормозящие реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах Ингибиторы карбоангидразы
- •Диуретики, тормозящие реабсорбцию в петле нефрона Осмотические диуретики
- •Лекция 41 мочегонные средства (сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие диуретики) диуретики, тормозящие реабсорбцию в петле нефрона
- •Диуретики, тормозящие реабсорбцию в дистальных извитых канальцах
- •Антагонисты альдостерона
- •Блокаторы натриевых каналов
- •Лекция 42 вазопрессин
- •Физиология вазопрессина
- •Заболевания, вызванные нарушением функций вазопрессина
- •Лекция 43 противоподагрические средства
- •Лекция 44 антиангиналыные средства (нитраты, молсидомин, блокаторы кальциевых каналов)
- •Нитраты
- •Молсидомин
- •Классификация
- •Агонисты имидазолиновых i1-рецепторов
- •Эффекты иапф, связанные с подавлением активности плазменной рас:
- •Эффекты иапф, связанные с подавлением активности тканевой рас:
- •Блокаторы рецепторов ангиотензина II
- •Характеристика липопротеинов
- •Статины
- •Секвестранты желчных кислот
- •Кислота никотиновая
- •Фибраты
- •Блокаторы рецепторов на тромбоцитах
- •Лекция 50 антикоагулянты
- •Антикоагулянты прямого действия (ингибиторы тромбина)
- •Антикоагулянты непрямого действия
- •Лекция 51 лекарственные средства, влияющие на фибринолиз стимуляторы фибринолиза (тромболитические средства)
- •Фибриннеспецифические тромболитические средства
- •Активаторы плазминогена
- •Фибринспецифические тромболитические средства — активаторы плазминогена
- •Ингибиторы фибринолиза
- •Лекция 52 стимуляторы эритропоэза для лечения макроцитарной анемии (витамин b12, кислота фолиевая) витамин b12
- •Фармакокинетика
- •Механизм действия, применение, побочные эффекты
- •Кислота фолиевая
- •Фармакокинетика
- •Механизм действия, применение
- •Терапия препаратами железа
- •Токсическое действие препаратов железа
- •Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (gm-csf)
- •Факторы роста миелоидных клеток
- •Лекция 54 фармакологическая несовместимость
- •Фармакокинетическая несовместимость
- •Несовместимость при всасывании
- •1. Изменение рН среды, из которой происходит всасывание:
- •2. Изменение интенсивности перистальтики кишечника:
- •3. Образование нерастворимых, не всасывающихся комплексов лекарственных средств:
- •4. Изменение функции гликопротеина р26:
- •5. Нарушение энтерогепатической циркуляции лекарственных средств:
- •2. Изменение проницаемости клеточных мембран:
- •3. Расширение области распространения лекарственных средств в органе.
- •Несовместимость при биотрансформации
- •Несовместимость при экскреции
- •Фармакодинамическая несовместимость
- •Несовместимость вследствие синергизма
- •1. Превращение терапевтических эффектов в токсические, превышение предела работоспособности клеток и органов:
- •2. Извращение фармакологических эффектов:
- •3. Усиление побочных эффектов лекарственных средств:
- •Несовместимость вследствие физиологического антагонизма лекарственных средств:
Лекция 50 антикоагулянты
Антикоагулянты препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия.
Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания, эффективны in vitro и in vivo, применяются для консервирования крови, лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний и осложнений.
Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антагонистами витамина К и нарушают зависимую от этого витамина активацию факторов свертывания в печени, эффективны только in vivo, применяются с лечебно-профилактической целью.
Антикоагулянты прямого действия (ингибиторы тромбина)
Антикоагулянты прямого действия снижают ферментативную активность тромбина (фактор свертывания IIа) в крови. Различают две группы антикоагулянтов в зависимости от механизма ингибирования тромбина. Первая группа — селективные, специфические ингибиторы, независимые от антитромбина III (олигопептиды — гирудин, аргатробан; препарат для приема внутрь — ксимелагатран). Они нейтрализуют тромбин, блокируя его активный центр. Другую группу составляет гепарин — активатор антитромбина III.
ГИРУДИН — одноцепочечный полипептид (65 — 66 аминокислот) слюны пиявок (Hirudo medicinalis)25 с молекулярной массой около 7 кДа. Стабилизирован в характерной конформации тремя дисульфидными мостиками. В настоящее время гирудин получают методом генной инженерии. Гирудин избирательно и обратимо ингибирует тромбин, образуя с его активным центром стабильный комплекс, не влияет на другие факторы свертывания крови. Гирудин устраняет все эффекты тромбина — превращение фибриногена в фибрин, активацию факторов V (проакцелерин, Ас-глобулин плазмы), VIII (антигемофильный глобулин), XIII (фермент, вызывающий переплетение нитей фибрина), агрегацию тромбоцитов.
Рекомбинантный препарат гирудина — ЛЕПИРУДИН (РЕФЛЮДАН) получают из культуры дрожжевых клеток. При введении в вену он удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1,5 — 3 раза. Элиминируется почками (45% — в виде метаболитов). Период полуэлиминации в первой фазе — 10 мин, во второй фазе — 1,3 ч. Применяется в качестве дополнительного средства при тромболитической терапии острого инфаркта миокарда, для лечения нестабильной стенокардии и профилактики тромбоэмболических осложнений у ортопедических больных.
Аргатробан является N-замещенным производным аргинина, в большей степени инактивирует тромбин, чем трипсин, плазмин, фактор Ха, калликреин.
КСИМЕЛАГАТРАН (ЭКСАНТА) — единственный из доступных прямых ингибиторов тромбина, который можно назначать внутрь. Он является пролекарством, транспортной формой и после всасывания в кровь (биодоступность — 18 — 24%) подвергается метаболическим превращениям с образованием мелагатрана — прямого ингибитора тромбина. Трансформация ксимелагатрана в мелагатран происходит в два этапа. На первом этапе гидроксильная группа в молекуле ксимелагатрана восстанавливается с образованием этилового эфира мелагатрана. Реакция восстановления протекает в основном в печени, но также в слизистой оболочке кишечника и почках. На втором этапе эстеразы крови и тканей гидролизуют этиловую группу этилмелагатрана. В результате этой реакции появляется мелагатрана гидроксиамидин.
Мелагатран мало связывается с белками плазмы крови (20%), не метаболизируется и не взаимодействует с другими лекарственными средствами, выводится почками (80%). При острой почечной недостаточности дозу ксимелагатрана требуется снижать.
Ксимелагатран назначают внутрь для профилактики тромбоза глубоких вен голени и тромбоэмболических осложнений после ортопедических и хирургических операций. Доказана эффективность ксимелагатрана как средства профилактики ишемического инсульта и системных эмболий при хронической фибрилляции предсердий. Во время терапии ксимелагатраном не требуется проводить лабораторный контроль.
Ксимелагатран безопасен в плане кровотечений, у 5 — 10% пациентов вызывает бессимптомное повышение активности печеночных аминотрансфераз.
В 1916 г. американский студент-медик Джей МакЛен исследовал растворимый в эфире прокоагулянт, выделенный из печени. В этом эксперименте был открыт неизвестный ранее антикоагулянт фосфолипидной природы. В 1922 г. физиолог Уильям Генри Хауэлл получил гепарин — водорастворимый антикоагулянт, сульфатированный гликозаминогликан. МакЛен в то время был сотрудником лаборатории, руководимой Хауэллом в медицинской школе Джона Хопкинса в Балтиморе.
ГЕПАРИН (лат. hepar — печень) состоит из остатков N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты (или ее изомера L-идуроновой кислоты), депонирован в секреторных гранулах тучных клеток. В одной грануле к белковому ядру присоединено 10 — 15 цепей, включающих 200 — 300 субъединиц моносахаридов (молекулярная масса пептидогликана — 750 — 1000 кДа). Внутри гранул моносахариды подвергается сульфатированию. Перед секрецией гепарин расщепляется до фрагментов с молекулярной массой 5 — 30 кДа (в среднем — 12 — 15 кДа) ферментом эндо-β-D-глюкуронидазой. В крови он не определяется, так как быстро разрушается. Только при системном мастоцитозе, когда происходит массивная дегрануляция тучных клеток, полисахарид появляется в крови и значительно снижает ее свертывание.
На поверхности клеток и во внеклеточном матриксе находятся гликозаминогликаны, близкие гепарину (гепариноиды), — гепарана сульфат и дерматана сульфат. Они обладают свойствами слабых антикоагулянтов. При распаде клеток злокачественных опухолей гепаран и дерматан освобождаются в кровоток и вызывают кровотечение.
Активный центр гепарина представлен пентасахаридом следующего состава:
N-ацетилглюкозамин-6-О-сульфат — D-глюкуроновая кислота — N-сульфатированный глюкозамин-3,6-О-дисульфат — L-идуроновая кислота — 2-О-сульфат — N-сульфатированный глюкозамин-6-О-сульфат.
Такой пентасахарид находится примерно в 30 % молекул гепарина, в меньшем количестве молекул гепарана, отсутствует в дерматане.
Гепарин обладает сильным отрицательным зарядом, который ему придают эфирносульфатные группы. Он связывается с гепаритиновыми рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных элементах крови, что нарушает адгезию и агрегацию из-за отталкивания отрицательных зарядов. Концентрация гепарина в эндотелии в 1000 раз больше, чем в крови.
В 1939 г. К. Brinkhous и его сотрудники открыли, что противосвертывающий эффект гепарина опосредован эндогенным полипептидом плазмы крови. Спустя 30 лет этот фактор противосвертывающей системы был идентифицирован как антитромбин III. Он синтезируется в печени и представляет собой гликозилированный одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 58 — 65 кДа, гомологичен ингибитору протеаз — 1-антитрипсину.
Сродством к антитромбину III и биологическим действием обладают только 30 % молекул гепарина, имеющие пентасахаридный активный центр. Этот центр связывается со специфическим катионным участком антитромбина III.
Гепарин служит матрицей для связывания антитромбина III с факторами свертывания и изменяет стереоконформацию его активного центра. В комплексе с гепарином антитромбин III инактивирует факторы свертывания группы сериновых протеаз — IIа (тромбин), IХа (аутопротромбин II), Ха (аутопротромбин III, фактор Стюарта — Прауэра), ХIа (плазменный предшественник тромбопластина), ХIIа (фактор Хагемана), а также калликреин и плазмин. Гепарин ускоряет протеолиз тромбина в 1000 — 2000 раз.
Для деполимеризации тромбина гепарин должен иметь молекулярную массу 12 — 15 кДа, для деполимеризации фактора Ха достаточно молекулярной массы 7 кДа. Инактивация тромбина сопровождается антитромботическим и антикоагулянтным эффектами, инактивация фактора Ха — только антитромботическим действием.
При отсутствии антитромбина III возникает резистентность к гепарину. Различают врожденный и приобретенный (при длительной гепаринотерапии, гепатите, циррозе печени, нефротическом синдроме, беременности) дефицит антитромбина III.
Гепарин в большой концентрации активирует второй ингибитор тромбина — кофактор гепарина II. Гепарана сульфат повышает активность антиплазмина III, дерматана сульфат — кофактора гепарина П.
Гепарин обладает противоатеросклеротическими свойствами:
активирует липопротеидлипазу (этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности);
тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.
Клиническое значение имеют и другие фармакологические эффекты гепарина:
иммунодепрессивное действие (нарушает кооперацию Т- и В-лимфоцитов, ингибирует систему комплемента);
связывание гистамина и активация гистаминазы;
ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов;
торможение избыточного синтеза альдостерона;
повышение функции паратиреоидина (выполняет функцию тканевого кофактора этого гормона);
обезболивающее, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотензивное, мочегонное, калийсберегающее, гипогликемическое действие.
В 1980-е годы было установлено, что гепарин и гепариноиды хорошо всасываются в тонком кишечнике пассивной диффузией, но в слизистой оболочке подвергаются частичному десульфатированию, что уменьшает противосвертывающий эффект. В крови гепарин связывается с гепарин-нейтрализующими белками (гликопротеины, фактор 4 тромбоцитов), а также с гепаритиновыми рецепторами на эндотелии и макрофагах. В этих клетках он деполимеризуется и лишается эфирносульфатных групп, затем в печени продолжает деполимеризоваться гепариназой. Нативный и деполимеризованный гепарины удаляются из организма почками. Период
полуэлиминации равен 50 — 60 мин. Этот показатель укорачивается при курении, тромбоэмболии легочной артерии, гепатоцеллюлярном некрозе, удлиняется при хронической почечной и печеночной недостаточности.
Лекарственный препарат гепарин получают из кишечника свиней и легких крупного рогатого скота Свиной гепарин более активен, так как сильнее и длительнее инактивирует фактор Ха, реже вызывает тромбоцитопению. Натриевая и кальциевая соли гепарина обладают одинаковой клинической эффективностью, однако натриевая соль приводит к образованию гематом в месте инъекции у 3,6 % больных, кальциевая соль — у 4,5 % Коммерческие препараты гепарина отличаются по происхождению, степени очистки и содержанию воды, поэтому их дозы выражают не в граммах, а в международных единицах.
Спектр клинического использования гепарина широкий. Его применяют для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей, лечения острой тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда, периферических тромбозов, ишемического (тромбоэмболического) инсульта, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
Гепарин назначают с профилактической целью у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском тромбоза сосудов нижних конечностей, а также при гемодиализе, операциях с искусственным кровообращением, ревматизме, бронхиальной астме, гломерулонефрите, фибрилляции предсердий до и после операции кардиоверсии.
С лечебной целью гепарин вливают в вену в виде болюса и капельно, для профилактики вводят под кожу. Контроль осуществляют измерением АЧТВ или времени свертывания крови. Эти показатели допустимо увеличивать соответственно в 1,5 — 2 раза (до 30 — 35 с) и 2 — 2,5 раза (до 11 — 14 мин). Исследуют также тромбоэластограмму.
Стабильный результат терапии достигается при непрерывном внутривенном капельном вливании гепарина с помощью автоматической капельницы (инфузомат). Действие при внутривенном введении наступает немедленно, после инъекции под кожу — через 30 мин. Продолжительность эффекта — 4 — 6 ч.
Натриевую соль гепарина в форме геля ЛИОТОН 1000 наносят на кожу при тромбофлебите поверхностных вен, хронической варикозной болезни, асептических инфильтратах, ушибах, подкожных гематомах. При местном действии гепарин подавляет воспаление, боль, уменьшает тромбообразование.
Самое частое осложнение терапии гепарином — кровотечения (при использовании гепарина в малых дозах — у 5 — 10 % больных, при введении в больших дозах — у 10 — 33 %). Риск кровотечений повышается при частом прерывистом назначении, неадекватном контроле над показателями свертывания крови, почечной и печеночной недостаточности, сочетании с кислотой ацетилсалициловой и тромболитическими средствами, у пожилых больных
Для остановки кровотечений используют химический антагонист гепарина — положительно заряженный белок ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ. Этот препарат вводят в вену, 1 мг протамина связывает 100 ЕД гепарина Следует помнить, что протамина сульфат может вызывать анафилактический шок, при передозировке усиливает кровотечение. Комплекс гепарина и протамина, освобождая тромбоксан А2 вызывает легочную гипертензию и правожелудочковую сердечную недостаточность.
У 6 — 16 % больных, получающих гепаринотерапию, возможно развитие тромбоцитопении. Умеренная тромбоцитопения возникает на 2 — 4-й дни и обусловлена задержкой тромбоцитов в депо. Опасная тромбоцитопения появляется между 6-м и 12-м днями лечения. Ее патогенез — образование иммуноглобулинов IGG и IGM против тромбоцитов. Тромбоцитарные агрегаты вызывают некроз кожи, гангрену конечностей, инфаркт миокарда, эмболию сосудов легких. Гепаринотерапию отменяют, если количество тромбоцитов в крови снижается вдвое по отношению к исходному уровню.
Другие побочные эффекты гепарина — аллергические реакции (кожная сыпь, артралгия, миалгия), гематомы в месте инъекций, обратимая алопеция (облысение), остеопороз, гипоальдостеронизм, рост в крови активности ферментов печеночного происхождения.
Отмена гепарина у больных нестабильной стенокардией создает опасность острого инфаркта миокарда. Для профилактики этого осложнения рекомендуют после прекращения введения гепарина принимать кислоту ацетилсалициловую в малых дозах.
Антикоагулянты прямого действия противопоказаны при индивидуальной непереносимости, внутренних кровотечениях, недавнем (в течение 10 дней) кровотечении, геморрагическом инсульте (в том числе в анамнезе), недавней (в течение двух месяцев) травме или операции на головном и спинном мозге, недавней (в течение 10 дней) травме или операции с повреждением внутренних органов, геморрагическом диатезе, неконтролируемой артериальной гипертензии (АД выше 180/120 мм рт. ст.), ортостатической гипотензии, подозрении на расслаивающую аневризму аорты или острый панкреатит, остром перикардите, инфекционном эндокардите, диабетической геморрагической ретинопатии, тяжелой тромбоцитопении, печеночной и почечной недостаточности, лучевой терапии. Антикоагулянты этой группы с осторожностью применяются при беременности.
Преимущества по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) имеет НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ ГЕПАРИН (НМГ). НМГ получают ионообменной и аффинной хроматографией, мембранной фильтрацией, частичной деполимеризацией НФГ.
НМГ обладает молекулярной массой меньше 7 кДа, поэтому способен инактивировать только фактор Ха, но не тромбин. Соотношение активности НМГ против фактора Ха и тромбина составляет 4:1 или 2:1, у НФГ — 1:1. Как известно, тромбогенное действие фактора Ха в 10 — 100 раз больше, чем тромбина. Фактор Ха совместно с фактором V, ионами кальция и фосфолипидами образует ключевой фермент превращения протромбина в тромбин — протромбокиназу; 1 ЕД фактора Ха участвует в образовании 50 ЕД тромбина.
НМГ не снижает агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов, тормозит миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, стимулирует секрецию эндотелием активатора плазминогена тканевого типа и липопротеин-ассоциированного ингибитора свертывания.
Особенности фармакокинетики НМГ следующие:
биодоступность при инъекции под кожу достигает 90 % (у препаратов НФГ - 15-20 %);
связь с гепарин-нейтрализующими белками крови, эндотелием и макрофагами незначительная;
период полуэлиминации составляет 1,5 — 4,5 ч, длительность действия — 8 — 12 ч (вводят 1 — 2 раза в сутки).
Лекарственные препараты НМГ имеют молекулярную массу 3,4 — 6,5 кДа и значительно отличаются по противосвертывающему эффекту (табл. 81).
НМГ применяют по тем же показаниям, что и НФГ. НМГ эффективнее предупреждает венозный тромбоз и эмболию легочной артерии у ортопедических больных, оказывает лечебное действие при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q. НМГ вводят под кожу без регулярного контроля показателей свертывания крови.
НМГ реже НФГ вызывает кровотечения и тромбоцитопению.
В последние годы созданы новые препараты гликозаминогликанов — сулодексид и данапароид.
СУЛОДЕКСИД (ВЕССЕЛ) содержит два гликозаминогликана слизистой оболочки кишечника свиней, — дерматана сульфат (20%) и быструю фракцию гепарина (80%). Быстро движущаяся при электрофорезе фракция гепарина имеет молекулярную массу около 7 кДа, но в отличие от НМГ богата эфирносульфатными группами. Препарат эффективен при приеме внутрь, введении в мышцы и вену (под контролем АЧТВ и протромбинового времени). Показан для профилактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен нижних конечностей, вторичной профилактики после острого инфаркта миокарда, лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. Сулодексид вызывает геморрагические осложнения только у 0,5 — 1,3 % больных.
ДАНАПАРОИД (ЛОМОПАРИН, ОРГАРАН) — смесь гликозаминогликанов слизистой оболочки кишечника свиней: НМГ, гепарана сульфата (80%), дерматана сульфата и хондроитина. Средняя молекулярная масса данапароида — 6,5 кДа, соотношение активности против фактора Ха и тромбина равно 20:1. При введении под кожу препарат обладает биодоступностью 100%, его период полуэлиминации — 14 ч. Показания к применению данапароида такие же, как у сулодексида. Терапия протекает без геморрагических и тромбоцитопенических осложнений.
Таблица 81. Сравнительная характеристика препаратов низкомолекулярного гепарина
Препарат |
Коммерческие названия |
Молекулярная масса, кДа |
Отношение активности против фактора Ха и против тромбина |
Период полуэлиминации, мин |
ДАЛЬТЕПАРИН-НАТРИЙ |
ФРАГМИН |
5 |
2:1 |
119 — 139 |
НАДРОПАРИН-КАЛЬЦИЙ |
ФРАКСИПАРИН |
4,5 |
3,2:1 |
132 — 162 |
РЕВИПАРИН-НАТРИЙ |
КЛИВАРИН |
4 |
3,5:1 |
? |
ЭНОКСАПАРИН-НАТРИЙ |
КЛЕКСАН |
4,5 |
3,7:1 |
129 — 180 |
АРДЕПАРИН |
|
6,2 |
2:1 |
200 |
ЛОГИПАРИН |
|
4,85 |
1,9:1 |
111 |
ПАРНАПАРИН |
|
5 |
2,4:1 |
? |
САНДОПАРИН |
|
6,3 |
? |
? |