- •Введение
- •Раздел I общая фармакология
- •Лекция 1 фармакокинетика. Всасывание и пути введения лекарственных средств
- •Всасывание лекарственных средств
- •Биодоступность лекарственных средств
- •2. Сублингвальный (рассасывание под языком) и трансбуккальный (рассасывание за щекой) пути
- •3. Ректальный путь
- •Парентеральные пути введения
- •1. Введение под кожу
- •2. Введение в мышцы
- •3. Введение в вену
- •4. Введение в артерии
- •5. Внутрисердечный путь
- •6. Внутрикостный путь
- •7. Субарахноидальный и эпидуральный пути
- •8. Ингаляционный путь
- •9. Накожный путь
- •Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры
- •Депонирование лекарственных средств
- •Лекция 3 элиминация лекарственных средств
- •Реакции метаболической трансформации Окисление
- •Конъюгация
- •Биотрансформация и эффекты лекарственных средств при энзимопатиях
- •Экскреция лекарственных средств
- •Взаимодействие лекарственных средств с циторецепторами
- •Виды действия лекарственных средств Местное и резорбтивное действие
- •Прямое и косвенное действие
- •Обратимое и необратимое действие
- •Главное и побочное действие
- •Избирательное (элективное) действие
- •Привыкание (толерантность)
- •Фармакокинетические механизмы привыкания
- •Фармакодинамические механизмы привыкания
- •Пристрастие
- •Синдром отдачи
- •Синдром отмены
- •Сенсибилизация
- •Эффекты при совместном приеме лекарственных средств
- •Синергизм
- •Антагонизм
- •Синерго-антагонизм
- •Зависимость действия лекарственных средств от дозы
- •Терапевтические дозы:
- •Токсические дозы:
- •Летальные дозы:
- •Виды фармакотерапии
- •Механизм действия
- •Препараты местных анестетиков
- •Применение местных анестетиков Терминальная (поверхностная, концевая) анестезия
- •Проводниковая анестезия
- •Спинномозговая анестезия
- •Резорбтивное действие местных анестетиков Влияние на нервную систему
- •Влияние на сердечно-сосудистую систему и гладкие мышцы
- •Показания к применению
- •Раздражающие средства растительного происхождения
- •Строение и функции синапсов
- •Адренергические синапсы
- •Адренорецепторы
- •Лекция 10 адреномиметики
- •Связь химической структуры адреномиметиков - производных фенилалкиламина с фармакологическим действием
- •Местное действие
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Влияние на сердце
- •Влияние на артериальное давление
- •Влияние на органы с гладкой мускулатурой
- •Влияние на метаболизм
- •Применение резорбтивных эффектов
- •Избирательные -адреномиметики прямого действия
- •Избирательные β2-адреномиметики
- •Местное действие
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Влияние на сердечно-сосудистую систему, органы с гладкой мускулатурой и метаболизм
- •Применение резорбтивных эффектов
- •Лекция 11
- •Лекция 12
- •Фармакологические эффекты и применение Антиангинальное действие
- •Гипотензивное действие
- •Побочное действие неизбирательных β-адреноблокаторов
- •Препараты группы β -адреноблокаторов
- •Кардиоселективные β1-адреноблокаторы
- •Холинорецепторы
- •Лекция 15 антихолинэстеразные средства
- •Третичные амины
- •Четвертичные амины
- •Необратимые блокаторы холинэстеразы
- •Местное действие на глаз
- •Резорбтивное действие
- •Применение резорбтивных эффектов обратимых блокаторов холинэстеразы Заболевания нервной системы
- •Миастения
- •Атония гладких мышц
- •Декураризация
- •Острое отравление фос
- •Неотложная помощь при интоксикации фос:
- •Местное действие на глаз
- •Резорбтивное действие Влияние на цнс
- •Синтетические м-холиноблокаторы
- •Применение м-холиноблокаторов Потенцированный наркоз
- •Вестибулярные расстройства
- •Аритмии
- •Хроническая обструктивная болезнь легких
- •Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
- •Спазм гладкой мускулатуры
- •Острое отравление атропином
- •Лекция 17 ганглиоблокаторы
- •Эффекты блокады симпатических ганглиев Ортостатическая гипотензия
- •Лекция 18 миорелаксанты (курареподобные средства)
- •Деполяризующие миорелаксанты (лептокураре)
- •Применение миорелаксантов
- •Осложнения при применении миорелаксантов
- •Газовый наркоз
- •Лекция 20 неингаляционные наркозные средства
- •Лекция 21 спирт этиловый
- •Местное действие спирта этилового
- •Рефлекторное действие спирта этилового
- •Резорбтивное действие спирта этилового
- •Токсикокинетика спирта этилового
- •Влияние спирта этилового на цнс
- •Характеристика снотворных средств Производные бензодиазепина
- •Производные циклопирролона и имидазопиридина
- •Производные алифатического ряда
- •Отравление снотворными средствами Острое отравление
- •Хроническое отравление
- •Лекция 23 противоэпилептические средства
- •Принципы лечения эпилепсии
- •Характеристика противоэпилептических средств Лекарственные средства, эффективные при тонико-клонических и парциальных припадках
- •Лекарственные средства, эффективные при абсансах
- •Лекарственные средства с широким противоэпилептическим спектром
- •Новые противоэпилептические средства
- •Лекция 24 фармакотерапия дегенеративных заболеваний цнс
- •Противопаркинсонические средства
- •Дофаминомиметики
- •Антагонисты nmda-рецепторов глутаминовой кислоты
- •Центральные м-холиноблокаторы
- •Лекарственные средства для лечения болезни альцгеймера
- •Нейропротекторы
- •Вазодилататоры
- •Противовоспалительные средства
- •Антиамилоидные стратегии терапии
- •Лекарственные средства для лечения бокового амиотрофического склероза
- •Лекция 25 лекарственные средства для лечения мигрени
- •Лечение мигрени
- •Алкалоиды спорыньи
- •Селективные агонисты рецепторов серотонина
- •Лекция 26 седативные средства
- •Бромиды
- •Растительные седативные средства
- •Лекция 27 наркотические (опиоидные) анальгетики
- •Опиоидные рецепторы
- •Влияние на цнс Кора больших полушарий
- •Гипоталамус и железы внутренней секреции
- •Средний мозг
- •Продолговатый мозг Дыхательный центр
- •Центр блуждающего нерва
- •Рвотный центр
- •Сосудодвигательный центр
- •Спинной мозг
- •Влияние на сердечно-сосудистую систему
- •Влияние на органы с гладкой мускулатурой
- •Острое отравление морфином
- •Хроническое отравление наркотическими анальгетиками
- •Лекция 28 ненаркотические анальгетики (нестероидные противовоспалительные средства)
- •Ограничение биоэнергетики воспаления
- •Влияние на пролиферативные процессы
- •Иммунотропное действие
- •Жаропонижающее действие
- •Особенности действия и фармакокинетики препаратов
- •Лекция 29 психотропные средства. Нейролептики
- •1. Нейролептики (греч. Neuron - нерв, lepticos — способный воспринимать), или антипсихотические средства
- •Химическое строение
- •1. Производные фенотиазина
- •2. Производные тиоксантена
- •3. Производные бутирофенона
- •Психоседативное действие
- •Влияние на вегетативные функции Гипотермическое действие
- •Противорвотное действие
- •Ортостатическая гипотензия
- •Влияние на сердечную деятельность
- •Изменение секреции гормонов
- •Блокада м-холинорецепторов
- •Влияние на моторику
- •3. Производные тиоксантена
- •4. Производное бутирофенона
- •Антипсихотические нейролептики — дофаминоблокаторы
- •1. Производные фенотиазина с пиперазиновым радикалом
- •2. Производное бутирофенона
- •3. Производные замещенного бензамида сулыпирид
- •Атипичные нейролептики
- •Лекция 30 транквилизаторы (анксиолитики)
- •Психоседативное влияние
- •Активирующее влияние
- •Нейровегетотропное действие
- •Особенности действия, применение, фармакокинетика и побочные эффекты
- •Лекция 31 антидепрессанты
- •Избирательные блокаторы нейронального захвата серотонина
- •Ингибиторы мао
- •Атипичные антидепрессанты
- •Лекция 32 нормотимические средства (соли лития)
- •Влияние на нейрофизиологические процессы Повышение бодрствования мозга
- •Повышение змоционально-мотивационного реагирования
- •Оживление движений
- •Влияние на психофизиологические процессы
- •Препараты психомоторных стимуляторов
- •Производные фенилалкиламина
- •Производные ксантина
- •Психостимуляторы-адаптогены
- •Эффекты, механизм действия и применение
- •Лекция 34 ноотропные средства. Актопротекторы ноотропные средства
- •Механизм действия
- •Ноотропные средства, имеющие структуру гамк, оказывают противогипоксический эффект, модифицируя биохимические реакции гамк-шунта.
- •Применение и особенности действия препаратов
- •Камфора
- •Этимизол
- •Фармакодинамика сердечных гликозидов в терапевтических дозах Влияние на сердце
- •Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие
- •Влияние на электролитный обмен миокарда
- •Отрицательное дромотропное действие
- •Влияние на гемодинамику
- •Мочегонное действие
- •Фармакокинетика
- •Неполярные липофильные сердечные гликозиды
- •Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности
- •Полярные водорастворимые сердечные гликозиды
- •Принципы назначения
- •Внекардиальные симптомы
- •Диспепсические нарушения:
- •Лечение отравления
- •Нестероидные кардиотонические средства
- •Патогенез аритмий
- •Нарушение импульсообразования
- •Круговая волна возбуждения
- •Ia класс — блокаторы натриевых каналов, удлиняющие эрп
- •Ib класс — блокаторы натриевых каналов, укорачивающие эрп
- •Лекция 39 противоаритмические средства (препараты II — V классов)
- •II класс - β-адреноблокаторы
- •Средства с мембраностабилизирующим действием:
- •Средства с внутренней адреномиметической активностью:
- •Кардиоселективные средства:
- •III класс - блокаторы калиевых каналов, удлиняющие эрп
- •В нисходящем колене петли нефрона реабсорбируется вода по осмотическому градиенту в гиперосмотический мозговой слой почки. Первичная моча становится гиперосмотической.
- •В реабсорбции ионов в дистальных извитых канальцах участвуют гормоны:
- •Типы транспорта веществ в почках
- •1. Пассивная диффузия
- •2. Активная диффузия в базальной мембране нефроцитов
- •Классификация По характеру мочегонного эффекта:
- •По локализации мочегонного действия в нефроне:
- •По силе мочегонного действия
- •По скорости наступления и продолжительности мочегонного действия:
- •По влиянию на кислотно-основное равновесие крови:
- •По влиянию на экскрецию ионов калия:
- •По влиянию на экскрецию ионов кальция:
- •Диуретики, повышающие фильтрацию в клубочках Диметилксантины
- •Диуретики. Тормозящие реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах Ингибиторы карбоангидразы
- •Диуретики, тормозящие реабсорбцию в петле нефрона Осмотические диуретики
- •Лекция 41 мочегонные средства (сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие диуретики) диуретики, тормозящие реабсорбцию в петле нефрона
- •Диуретики, тормозящие реабсорбцию в дистальных извитых канальцах
- •Антагонисты альдостерона
- •Блокаторы натриевых каналов
- •Лекция 42 вазопрессин
- •Физиология вазопрессина
- •Заболевания, вызванные нарушением функций вазопрессина
- •Лекция 43 противоподагрические средства
- •Лекция 44 антиангиналыные средства (нитраты, молсидомин, блокаторы кальциевых каналов)
- •Нитраты
- •Молсидомин
- •Классификация
- •Агонисты имидазолиновых i1-рецепторов
- •Эффекты иапф, связанные с подавлением активности плазменной рас:
- •Эффекты иапф, связанные с подавлением активности тканевой рас:
- •Блокаторы рецепторов ангиотензина II
- •Характеристика липопротеинов
- •Статины
- •Секвестранты желчных кислот
- •Кислота никотиновая
- •Фибраты
- •Блокаторы рецепторов на тромбоцитах
- •Лекция 50 антикоагулянты
- •Антикоагулянты прямого действия (ингибиторы тромбина)
- •Антикоагулянты непрямого действия
- •Лекция 51 лекарственные средства, влияющие на фибринолиз стимуляторы фибринолиза (тромболитические средства)
- •Фибриннеспецифические тромболитические средства
- •Активаторы плазминогена
- •Фибринспецифические тромболитические средства — активаторы плазминогена
- •Ингибиторы фибринолиза
- •Лекция 52 стимуляторы эритропоэза для лечения макроцитарной анемии (витамин b12, кислота фолиевая) витамин b12
- •Фармакокинетика
- •Механизм действия, применение, побочные эффекты
- •Кислота фолиевая
- •Фармакокинетика
- •Механизм действия, применение
- •Терапия препаратами железа
- •Токсическое действие препаратов железа
- •Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (gm-csf)
- •Факторы роста миелоидных клеток
- •Лекция 54 фармакологическая несовместимость
- •Фармакокинетическая несовместимость
- •Несовместимость при всасывании
- •1. Изменение рН среды, из которой происходит всасывание:
- •2. Изменение интенсивности перистальтики кишечника:
- •3. Образование нерастворимых, не всасывающихся комплексов лекарственных средств:
- •4. Изменение функции гликопротеина р26:
- •5. Нарушение энтерогепатической циркуляции лекарственных средств:
- •2. Изменение проницаемости клеточных мембран:
- •3. Расширение области распространения лекарственных средств в органе.
- •Несовместимость при биотрансформации
- •Несовместимость при экскреции
- •Фармакодинамическая несовместимость
- •Несовместимость вследствие синергизма
- •1. Превращение терапевтических эффектов в токсические, превышение предела работоспособности клеток и органов:
- •2. Извращение фармакологических эффектов:
- •3. Усиление побочных эффектов лекарственных средств:
- •Несовместимость вследствие физиологического антагонизма лекарственных средств:
Блокаторы рецепторов на тромбоцитах
В настоящее время созданы антагонисты тромбоцитарных рецепторов:
рецепторов АДФ — тиклопидин, клопидогрел;
рецепторов ФАТ — кетотифен (также блокирует освобождение гистамина и его H1-рецепторы), препараты гинкго двулопастного (танакан, кадсуренон);
2-адренорецепторов — -адреноблокаторы;
рецепторов серотонина — кетансерин;
гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa — моноклональные антитела, циклические пептиды, вещества непептидной природы.
ТИКЛОПИДИН (ТАГРЕН, ТИКЛИД) — производное тиенопиридина, известен в клинике с 1978 г. Является антагонистом рецепторов АДФ (пуриновые рецепторы Р2Y) на мембране тромбоцитов, значительно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ, а также препятствует агрегации при действии малых концентраций коллагена, тромбина, серотонина, адреналина и ФАТ. Ингибирует фосфолипазу С и уменьшает освобождение ионов кальция; увеличивает в тромбоцитах уровень цАМФ, устраняя тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы. Под влиянием тиклопидина нарушается связывание фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa, так как снижается стимулируемая АДФ экспрессия этих рецепторов.
Тиклопидин улучшает эластичность эритроцитов, уменьшает вязкость крови и содержание фибриногена, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток в интиме сосудов.
Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24 — 48 ч после приема внутрь и достигает максимума спустя 3 — 5 дней. Он сохраняется в течение трех дней после прекращения терапии. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, возвращается к исходным значениям только через 4 — 8 дней. Вероятно, антиагрегантное влияние оказывают нестабильные метаболиты тиклопидина, образующиеся в кишечнике. Метаболиты изменяют функцию тромбоцитов только в мезентериальных сосудах и воротной вене. Это воздействие необратимо и повторяется после каждого приема препарата, постепенно приводя к максимальному лечебному эффекту.
Биодоступность тиклопидина — 80 — 90%, связь с белками крови — 98%, период полуэлиминации — около 13 ч после приема в однократной дозе 250 мг. При курсовом лечении период полуэлиминации удлиняется до 4 — 5 дней. Тиклопидин образует в печени четыре метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. 2/3 дозы тиклопидина экскретируется с мочой, 1/3 — с желчью.
Тиклопидин эффективен для вторичной профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией и нарушениями мозгового кровообращения. Этот антиагрегант применяют также при диабетической микроангиопатии и перемежающейся хромоте.
Тиклопидин оказывает нежелательное действие у 50 — 60 % больных. Он вызывает диспепсию, желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению, тромбоцитопению (в первые 3 — 4 мес лечения необходимо проводить анализ крови каждые две недели), повышает в крови активность ферментов печеночного происхождения. Препарат следует отменять за 10 — 14 дней до операции, чтобы уменьшить опасность кровотечений. При проведении экстренной операции удлиненное время кровотечения, связанное с приемом тиклопидина, можно нормализовать в течение 2 ч с помощью внутривенной инъекции метилпреднизолона.
Тиклопидин противопоказан при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых заболеваниях печени и системы крови, кровотечениях, беременности, кормлении грудным молоком, детям до 18 лет.
Другое производное тиенопиридина КЛОПИДОГРЕЛ (ПЛАВИКС) в шесть раз сильнее тиклопидина подавляет активацию и агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокируя рецепторы АДФ. Уменьшает АДФ-зависимую экспрессию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, что нарушает связывание с ними фибриногена. Тормозит освобождение из тромбоцитов Р-селектина, обеспечивающего их агрегацию с лейкоцитами.
Торможение агрегации начинается через 2 ч после приема клопидогрела внутрь в дозе 400 мг, максимальное действие развивается через 4 — 7 дней курсовой терапии в дозах 50 — 100 мг/сут. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7 — 10 дней). Препарат препятствует образованию атеросклеротических бляшек.
Биодоступность клопидогрела составляет 50 %, связь с белками плазмы — 94 — 98 %. Он является пролекарством и при участии изофермента 1А цитохрома Р-450 печени преобразуется в активный метаболит. Период полуэлиминации клопидогрела — 8 ч. Препарат выводится с мочой и желчью.
Клопидогрел назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий, сердечно-сосудистой смерти у больных атеросклерозом, в недавнем времени перенесших инфаркт миокарда или ишемический инсульт. Препарат предупреждает тромбозы после установки внутрисосудистых стентов. Клопидогрел реже тиклопидина вызывает гастроинтестинальные события, кровотечения, лейкопению, тромбоцитопению, кожные высыпания. Противопоказания к применению клопидогрела такие же, как у тиклопидина.
ТАНАКАН — стандартизированный экстракт листьев реликтового растения гинкгодвулопастного, содержит терпеновые вещества и флавоноиды — гинкголиды. Они улучшают мозговой кровоток и функции нейромедиаторных систем, являются активными антиоксидантами.
Танакан уменьшает агрегацию тромбоцитов, блокируя рецепторы ФАТ. Тормозит метаболизм арахидоновой кислоты. Стимулирует в эндотелии артерий образование сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NO). Как ингибитор фосфодиэстеразы вызывает накопление цГМФ. Улучшает эластичность эритроцитов. Устраняет артериальный вазоспазм, при этом повышает тонус капилляров и вен, нормализует увеличенную проницаемость капилляров, гематоэнцефалического и гематоофтальмического барьеров.
Танакан расширяет сосуды головного мозга и предотвращает тромбообразование. Это уменьшает гипоксию и отек нейронов, воспалительную реакцию нейроглии, активирует утилизацию глюкозы, потребление кислорода и синтез АТФ. Не вызывает «синдром обкрадывания».
Оказывает нейропротективное действие, блокируя NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты. Является антиоксидантом, антидепрессантом и ноотропным средством (повышает освобождение норадреналина, дофамина и серотонина, количество и чувствительность М-холинорецепторов).
Танакан назначают при артериитах, болезни Рейно, ослаблении внимания и памяти у пожилых людей, нарушении слуха, зрения и головокружении, связанных с расстройствами кровообращения (хронические формы недостаточности мозгового кровотока, восстановительный период ишемического инсульта). Под влиянием терапии танаканом у больных улучшаются настроение, память, внимание, обработка информации и другие психические процессы.
У 1 % больных танакан вызывает нежелательные реакции — головную боль, кожные высыпания, диспепсию. Его не назначают при индивидуальной непереносимости.
АБЦИКСИМАБ (РеоПро) — химерные антитела, состоящие из Fab-фрагментов мышиных антител против гликопротеина IIb/IIIa в комплексе с константным участком иммуноглобулина человека с7ЕЗ. Содержит последовательность аминокислот аргинин-глицин-аспарагин, которая необратимо блокирует рецепторы llb/llla на тромбоцитах (80% через 2 ч после вливания в вену в большой дозе). Нарушает связывание с рецепторами активаторов адгезии и агрегации — витронектина, фибронектина, фактора Виллебранда и фибриногена. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 48 ч. Абциксимаб депонирован в связи с тромбоцитами.
Абциксимаб вводят непрерывно в вену при чрескожных коронарных вмешательствах у пациентов с острым коронарным синдромом. Лечение наиболее эффективно у тропонин-позитивных пациентов с высоким риском коронарных нарушений. Для безопасной терапии определяют активированное частичное тромбопластиновое время, гематокрит, уровень тропонинов, гемоглобина и тромбоцитов.
Побочные эффекты абциксимаба — кровотечения, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, плевральный выпот, пневмония, периферические отеки, анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, аллергические реакции (до анафилактического шока). Абциксимаб противопоказан при гиперчувствительности, кровотечении, нарушении мозгового кровообращения (в том числе в анамнезе), артериальной гипертензии, геморрагическом диатезе, васкулите, тромбоцитопении, обширной хирургической операции и травме в предшествующие 1,5 мес. Препарат не рекомендуется для применения в период беременности, грудного вскармливания, его не назначают детям. Антикоагулянты непрямого действия отменяют за 7 дней до предполагаемой инфузии абциксимаба.
Рецепторы IIb/IIIa тромбоцитов обратимо блокируют непептидные вещества для введения в вену — эптифибатид, тирофибан и ламифибан. Эти антиагреганты обладают быстрым антитромбоцитарным эффектом, коротким периодом полуэлиминации и низкой иммуногенностью. Они эффективнее гепарина предупреждают ишемические осложнения у больных инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, снижают риск тромбоза после коронарной ангиопластики.
Созданы антагонисты рецепторов IIb/IIIa для приема внутрь — ксемилофибан, орбофибан, сибрафибан, фрадафибан и лефрадафибан (преобразуется в фрадафибан в печени).
БЛОКАТОРЫ СИНТЕЗА ТРОМБОКСАНА А2
КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ (АСПИРИН) - наиболее популярный антиагрегант. В дозах 75 — 150 мг в сутки она ацетилирует и необратимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, при этом последовательно нарушается синтез циклических эндопероксидов и тромбоксана А2 (см. рис. 6 в лекции 28). Для ингибирования ЦОГ в эндотелии сосудов необходимы большие дозы препарата вследствие низкой чувствительности фермента. Кроме того, активность ЦОГ в эндотелии снижается обратимо, в течение 24 — 48 ч.
В итоге при действии кислоты ацетилсалициловой уменьшается количество мощного стимулятора агрегации — тромбоксана А2, и остается неизмененным уровень ингибитора агрегации — простациклина. После однократного приема исходное содержание тромбоксана А2 восстанавливается через 7 — 10 дней, когда в кровь поступают новые тромбоциты из костного мозга.
Кислота ацетилсалициловая обладает также свойствами антикоагулянта. Она уменьшает в крови концентрацию зависимых от витамина К факторов свертывания — II (протромбин), VII (проконвертин, аутопротромбин I), IX (аутопротромбин II) и X (аутопротромбин III, фактор Стюарта — Прауэра), повышает фибринолитическую активность плазмы.
Кислота ацетилсалициловая подвергается значительному пресистемному гидролизу в кишечнике и печени с образованием кислоты салициловой. Последняя слабо ингибирует ЦОГ, но имеет более продолжительный период полуэлиминации (2 — 3 ч), чем кислота ацетилсалициловая (15 — 20 мин). Кислота ацетилсалициловая, создавая в крови воротной вены высокую концентрацию, значительно тормозит агрегацию тромбоцитов в этом отделе кровообращения. В крови кислота ацетилсалициловая связана с белками (90 — 95%). Кислота салициловая и ее конъюгаты экскретируются почками, при почечной недостаточности салицилаты кумулируют.
Кислоту ацетилсалициловую в дозах 75 — 325 мг/сут. назначают с лечебной и профилактической целями при различных формах ишемической болезни сердца (острый инфаркт миокарда, нестабильная и стабильная стенокардия, безболевая ишемия, состояние после аорто-коронарного шунтирования), ишемическом инсульте, транзиторных ишемических атаках, фибрилляции предсердий, облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, венозных тромбозах и легочных эмболиях, после операции протезирования клапанов сердца. Пациенты, которые на момент развития инсульта уже некоторое время принимали кислоту ацетилсалициловую, имели вдвое больше шансов на выживание.
Первичная профилактика летальности от сердечно-сосудистых заболеваний с помощью кислоты ацетилсалициловой оказалась успешной у лиц старше 50 лет в случае факторов риска инфаркта миокарда (атеросклероз, курение, повышенная эмоциональная возбудимость, сахарный диабет), но без артериальной гипертензии или при ее успешной терапии. У детей кислоту ацетилсалициловую применяют при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови совместно с гепарином. Для кардиологической практики выпускают препарат АСПИРИН КАРДИО (таблетки, содержащие 100 или 300мг кислоты ацетилсалициловой).
Самыми частыми побочными эффектами кислоты ацетилсалициловой являются желудочно-кишечные расстройства, связанные с ее раздражающим влиянием на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Серьезные кровотечения и геморрагический инсульт при применении кислоты ацетилсалициловой в малых дозах встречаются довольно редко, если не считать случаев, когда этот антиагрегант назначали больным с недиагностированной язвенной болезнью или в комбинации с другими антитромботическими средствами. Кислота ацетилсалициловая может вызывать тромбоцитопению, лейкопению, гемолиз, апластическую или макроцитарную анемию, бронхоспазм, бронхиальную астму, анафилаксию, обратимое поражение печени, гаперкальциемию, обострение подагры, учащение приступов вазоспастической вариантной стенокардии.
30 — 40 % пациентов с острым коронарным синдромом резистентны к антиагрегантному влиянию кислоты ацетилсалициловой. Это обусловлено синтезом тромбоксана А2 в макрофагах при участии ЦОГ-2. Макрофаги инфильтрируют пораженную атеросклерозом сосудистую стенку и мало реагируют на кислоту ацетилсалициловую.
Кислота ацетилсалициловая противопоказана при индивидуальной непереносимости, гемофилии, указаниях в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву или другие потенциальные источники желудочно-кишечного и урогенитального кровотечения, тяжелой почечной недостаточности, гипопротромбинемии, тромбоцитопении, анемии, ангионевротическом отеке в анамнезе, тяжелых заболеваниях печени, бронхиальной астме, полипах носа, беременности, кормлении грудным молоком.
Аналог кислоты ацетилсалициловой, салицилат ТРИФЛЮЗАЛ (ДИСГРЕН) ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, не влияя на ЦОГ-2 эндотелия. В результате такого избирательного действия значительно снижается продукция тромбоксана А2, но сохраняется образование простациклина. Прием трифлюзала внутрь значительно снижает летальность при инфаркте миокарда, частоту ишемического инсульта у пациентов с хронической фибрилляцией предсердий. Препарат
эффективен для вторичной профилактики у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, профилактики тромбоэмболических осложнений после ортопедических и хирургических операций.
Препарат группы индолалкановых кислот ИНДОБУФЕН (ИБУСТРИН) обратимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов. После его отмены функция тромбоцитов восстанавливается через 24 ч. Индобуфен принимают внутрь для вторичной профилактики мозгового инсульта у больных фибрилляцией предсердий и недавно перенесенным нарушением мозгового кровообращения.
ДАЗОКСИБЕН и ПИРМАГРЕЛ — производные имидазола, ингибиторы тромбоксансинтетазы. Нарушают позднюю стадию метаболизма арахидоновой кислоты — синтез тромбоксана А2 и не влияют на продукцию простациклина. Однако при действии ингибиторов тромбоксансинтетазы накапливаются предшественники тромбоксана А2 — циклические эндопероксиды, стимулирующие агрегацию.
РИДОГРЕЛ и ПИКОТАМИД ингибируют тромбоксансинтетазу и блокируют рецепторы тромбоксана А2 и эндопероксидов.
СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ АДЕНОЗИНА И цАМФ В ТРОМБОЦИТАХ
ДИПИРИДАМОЛ (КУРАНТИЛ, ПЕРСАНТИН) — производное пиримидина, антиагрегант, вазодилататор и индуктор интерферона. Расширяет коронарные артериолы, активирует микроциркуляцию в головном мозге, сетчатке глаза, почечных клубочках. Препятствует дистрофическим нарушениям в плаценте, улучшая плацентарный кровоток. Умеренно снижает системное АД.
Дипиридамол, ингибируя аденозиндезаминазу и фосфодиэстеразу III, повышает в крови содержание эндогенных антиагрегантов — аденозина и цАМФ, стимулирует высвобождение простациклина эндотелиальными клетками, тормозит захват АТФ эндотелием, что ведет к увеличению его содержания на границе между тромбоцитами и эндотелием. Препарат в большей степени подавляет адгезию тромбоцитов, чем их агрегацию.
Биодоступность дипиридамола составляет 37 — 66%, связь с альбуминами и кислым 1-гликопротеином — 91 — 99%. В печени дипиридамол преобразуется в неактивные глюкурониды, элиминируемые с желчью, 20 % дозы участвует в энтерогепатической циркуляции. Период полуэлиминации дипиридамола в первой фазе — 40 мин, во второй фазе — около 10 ч.
Дипиридамол назначают при облитерирующем эндартериите, гломерулонефрите, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, осложненной беременности (в I триместре). Целесообразность применения дипиридамола в дополнение к кислоте ацетилсалициловой или тиклопидину при окклюзии аорто-коронарных шунтов и установке стентов не подтверждается данными многоцентровых исследований.
Побочное действие дипиридамола — тошнота, боль в животе, головная боль, тахикардия, синдром «коронарного обкрадывания», артериальная гипотензия, тромбоцитопения, кровотечение, кожная сыпь.
Дипиридамол повышает фагоцитарную активность, пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток, стимулирует синтез интерферона. При приеме внутрь по 50мг 1 раз в неделю вдвое снижает заболеваемость гриппом и ОРЗ в период эпидемии. При таком назначении хорошо переносится.
Дипиридамол противопоказан при индивидуальной непереносимости, остром инфаркте миокарда, атеросклерозе коронарных артерий, артериальной гипотензии, тяжелом нарушении функции печени, геморрагическом диатезе, кормлении грудным молоком, в II — III триместрах беременности, детям до 12 лет.
ПЕНТОКСИФИЛЛИН (АГАПУРИН, ПЕНТИЛИН, ТРЕНТАЛ, ХИНОТАЛ) — оксигенильное производное диметилксантина, структурный аналог теобромина. Подобно другим ксантинам ингибирует фосфодиэстеразу III и задерживает инактивацию цАМФ. Накопление цАМФ сопровождается расширением сосудов, умеренным усилением сердечных сокращений, повышением диуреза, снижением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Пентоксифиллин стимулирует освобождение простациклина из эндотелиальных клеток, уменьшает содержание фибриногена и увеличивает количество тканевого активатора плазминогена, является антагонистом цитокинов — фактора некроза опухоли-, интерлейкинов-1 и 6.
Наиболее важный эффект пентоксифиллина — улучшение эластичности эритроцитов. Как известно, эритроциты деформируются для прохождения по капиллярам, так как диаметр эритроцитов равен 7 мкм, капилляров — 5 мкм и меньше.
Под влиянием пентоксифиллина в эритроцитах активируется гликолиз, что увеличивает содержание факторов эластичности. Такими факторами являются:
дифосфоглицерат (снижает сродство компонента цитоскелета эритроцитов спектрина к сократительному белку актину);
АТФ (связывает гемоглобин).
Пентоксифиллин, предотвращая потерю эритроцитами ионов калия, придает устойчивость к гемолизу. При терапии пентоксифиллином улучшение реологических свойств крови наступает через 2 — 4 нед. Такое замедленное действие обусловлено влиянием препарата не на циркулирующие эритроциты, а на клетки эритропоэза в костном мозге.
Пентоксифиллин хорошо всасывается из кишечника. Максимальная концентрация в крови появляется через 2 — 3 ч. В печени образуются семь метаболитов пентоксифиллина, из которых два обладают антиагрегантным влиянием. Метаболиты экскретируются с мочой. Период полуэлиминации пентоксифиллина составляет 1 ч.
Пентоксифиллин назначают при болезни Рейно, расстройствах мозгового и коронарного кровообращения, сосудистых нарушениях в сетчатке глаза и органе слуха, трофических осложнениях. Препарат вводят в артерию, вену, мышцы, принимают внутрь.
Эффективность пентоксифиллина оценивают по динамике болевого синдрома, окраске и температуре кожных покровов, пульсации сосудов. При необходимости определяют уровень фибриногена крови, время вторичного лизиса тромба, тромбоэластограмму.
Побочные эффекты пентоксифиллина при приеме внутрь — снижение аппетита, тошнота, диарея, головокружение, покраснение лица, сердцебиение, тахикардия, сонливость или бессонница, кожные аллергические реакции. При быстром вливании в артерию и вену пентоксифиллин снижает АД. В больших дозах он может вызывать кровотечения, усиливать декомпенсацию сердца.
Пентоксифиллин противопоказан при кровотечениях, кровоизлиянии в мозг и сетчатку глаза, остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, атеросклерозе сосудов головного мозга и сердца, тяжелой сердечной недостаточности, индивидуальной непереносимости, беременности, вскармливании грудным молоком. Внутривенные инъекции пентоксифиллина не рекомендуются при аритмии.