Молсидомин

МОЛСИДОМИН (ДИЛАСИДОМ, КОРВАТОН) — производное сиднонимина, применяется с 1972 г. Он не обладает свойствами психостимулятора в отличие от средства аналогичной химической структуры — сиднокарба.

Активные метаболиты молсидомина SIN-I и SIN-IA имеют функционально активную группу — NO, поэтому гемодинамическое действие молсидомина такое же, как у нитратов. Он снижает потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку (расширяет вены) и постнагрузку (увеличивает эластичность крупных артерий). Улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде, тормозит внутрикоронарную агрегацию тромбоцитов (нарушает синтез тромбоксана А₂), снижает легочную гипертензию, устраняет спазм бронхов, в больших дозах расширяет крупные эпикардиальные ветви коронарных сосудов и периферические артерии.

Молсидомин хорошо всасывается из полости рта и кишечника, оказывает анти-ангинальное действие через 2 — 10 мин при приеме под язык и спустя 1 ч после назначения внутрь. В печени превращается в активные метаболиты SIN-I (3-морфолиносиднонимин) и SIN-IA (N-морфолино-N-аминоацетонитрил). Длительность терапевтического эффекта молсидомина — 5 — 7 ч, период полуэлиминации — 3,5 ч. В таблетках пролонгированного действия молсидомин эффективен в течение 12 ч. Разработана лекарственная форма молсидомина для введения в вену.

Молсидомин применяют в таблетках под язык для купирования приступа стабильной стенокардии (при толерантности к нитратам), а также в таблетках внутрь для курсового лечения стабильной стенокардии, ранней постинфарктной стенокардии, хронической сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, легочной гипертензии, гипертонической болезни у пожилых пациентов, портальной гипертензии на почве цирроза печени.

Побочное действие молсидомина — головная боль и артериальная гипотен-зия — выражены слабее, чем при терапии нитратами. К молсидомину не возникает толерантность. Препарат противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии, кардиогенном шоке, геморрагическом инсульте, в первые 3 мес. беременности, индивидуальной непереносимости.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Ионы кальция играют важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы:

• в синусном и атриовентрикулярном узлах вызывают деполяризацию;

• в кардиомиоцитах, связывая тропонин в тропонин-тропомиозиновом комплексе, создают возможность взаимодействия актина и миозина, активируют АТФ-азу миофибрилл;

• в гладких мышцах артерий в комплексе с кальмодулином активируют киназу легких цепей миозина, что увеличивает фосфорилирование легких цепей миозина, вступающих в реакцию с актином.

В результате этих эффектов ионы кальция вызывают тахикардию, облегчают атриовентрикулярную проводимость, усиливают сократительную функцию миокарда, повышают его потребность в кислороде, суживают артерии.

Характеристика кальциевых каналов приведена в лекции 39. Блокаторы кальциевых каналов с антиангинальным эффектом снижают проводимость потенциалозависимых кальциевых каналов L_m-типа в сердце и гладких мышцах артериол и крупных артерий. Их слабое влияние на вены обусловлено особенностями строения кальциевых каналов вен и низким базальным тонусом этого отдела сосудистого русла. Блокаторы кальциевых каналов в больших дозах тормозят освобождение ионов кальция из внутриклеточных депо.

Блокаторы кальциевых каналов являются производными фенилалкиламина, дигидропиридина, бензотиазепина, эфирами диариламинопропиламина (табл. 63).

Для клиницистов имеет значение классификация препаратов в зависимости от преимущественного влияния на кальциевые каналы сердца и гладких мышц артерий:

• блокаторы открытых кальциевых каналов сердца — производные фенилалкиламина;

• блокаторы инактивированных кальциевых каналов гладких мышц — производные 1,4-дигидропиридина;

• блокаторы кальциевых каналов обеих локализаций — производные бензотиазепина.

Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердечно-сосудистую систему и другие сведения о них приведены в табл. 64 и 65.

Таким образом, в основу классификации блокаторов кальциевых каналов положено их избирательное действие на кальциевые каналы проводящей системы и сократительного миокарда или артерий. Блокаторы кальциевых каналов артерий, в свою очередь, разделяют на три генерации в зависимости от скорости развития эффекта и продолжительности действия, которые определяются временем достижения максимальной концентрации в крови, соотношением максимальной и минимальной концентраций, периодом полу элиминации, объемом распределения и особенностями реакции с каналами.

Блокаторы кальциевых каналов как антиангинальные средства вызывают следующие эффекты:

• повышают доставку кислорода к миокарду, так как расширяют коронарные артерии, устраняют коронароспазм, улучшают функцию коллатералей;

• уменьшают потребность сердца в кислороде, снижая частоту сердечных сокращений (верапамил, дилтиазем) и постнагрузку (все средства);

Таблица 63. Химическое строение и фармакологические свойства блокаторов потенциалозависимых кальциевых каналов

Химическая группа	Блокаторы кальциевых каналов L-типа	Блокаторы кальциевых каналов L-типа с дополнительными свойствами
Производные фенилалкиламина	Анипамил Верапамил Галлопамил Девапамил Ронипамил	Тиапамил (блокатор натриевых каналов) Фалипамил (блокатор синусного узла)
Производные дигидропиридина	Амлодипин Лацидипин Лерканидипин Манидипин Никардипин Нимодипин Нисолдипин Нитрендипин Нифедипин Риодипин Фелодипин	Исрадипин (блокатор каналов R-типа) Нигулдипин (активатор калиевых каналов)
Производные бензотиазепина	Дилтиазем Клентиазем
Эфиры диариламинопропиламина		Бепридил (блокатор натриевых и калиевых каналов)
Производные тетралина		Мибефрадил (блокатор каналов T-типа)1
Препараты другого химического строения	Дипротеверин	Допропидил (блокатор натриевых и калиевых каналов) Монатепил 1-адреноблокатор)

Примечание.¹ — Мибефрадил блокирует кальциевые каналы преимущественно артерий, не вызывает симпатическую активацию, не нарушает сердечную деятельность В 1997 г. препарат мибефрадила «Позикор» был рекомендован для лечения артериальной гипертензии, стенокардии и сердечной недостаточности В настоящее время мибефрадил не применяется, так как является сильным ингибитором метаболизма в печени около 25 лекарственных средств кардиологической практики.

Таблица 64. Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердце и тонус артерий

Препарат	Расширение коронарных и периферических артерий	Снижение сократимости миокарда	Снижение автоматизма синусного узла	Снижение атриовентрикулярной проводимости	Снижение потребности сердца в кислороде
Верапамил	4	4	5	5	5
Нифедипин	5	1	1	0	3
Никардипин	5	0	1	0	4
Нимодипин	5	1	1	0	4
Дилтиазем	3	2	5	4	5

Примечание. 0 — отсутствие эффекта, 1 — 5 — фармакологическое действие разной степени.

• удаляют Н⁺ и продукты анаэробного гликолиза из зоны ишемии;

• ослабляют активирующее влияние ионов кальция на лизосомальные протеолитические ферменты и АТФ-азу в зоне ишемии миокарда, сохраняют макроэргические фосфаты, улучшают функции миофибрилл и митохондрий (кардиопротективное действие);

• восстанавливают локальную сократимость миокарда в очаге ишемии в период реперфузии;

• ускоряют процессы репарации после инфаркта миокарда;

• проявляют антиагрегантные и противоатеросклеротические свойства.

Верапамил замедляет восстановление активного состояния кальциевых каналов после предыдущей деполяризации. При внутривенном введении снижает частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость, при приеме внутрь изменяет эти функции сердца в меньшей степени. У больных без сердечной недостаточности верапамил, уменьшая постнагрузку на левый желудочек, может улучшать сократительную функцию миокарда, при сердечной недостаточности создает опасность ослабления сердечной деятельности.

Производные дигидропиридина активируют дигидропиридиновые рецепторы в кальциевых каналах артерий. Они не нарушают восстановление проводимости после деполяризации. При прямом воздействии на сердце мало изменяют частоту и силу сокращений, не замедляют передачу возбуждения в атриовентрикулярном узле. В целом организме под влиянием производных дигидропиридина, особенно средства I генерации — нифедипина короткого действия, возникает рефлекторная тахикардия, повышается содержание ангиотензина II, альдостерона и вазопрессина в крови. Эти эффекты обусловлены ростом симпатической активности из-за ослабления артериального барорефлекса.

Таблица 65. Блокаторы кальциевых каналов

Препарат

Коммерческие названия

Биодоступность,%

Связь с белками крови, %

Период полуэлиминации, ч

Пути элиминации

Особенности действия

Блокаторы кальциевых каналов сердца

ВЕРАПАМИЛ

ВЕРАКАРД ИЗОПТИН ЛЕКОПТИН ФИНОПТИН

10-30

90

3-7

С мочой и желчью, образует активный метаболит- норверапамил

Снижает частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость

Блокаторы кальциевых каналов артерий

I генерация

НИФЕДИПИН

АДАЛАТ КОРДАФЕН КОРДАФЛЕКС КОРДИПИН КОРИНФАР НИФЕКАРД

50

90-95

2-4

70-80% с мочой, 15% с желчью в виде неактивных метаболитов

Вызывает выраженную симпатическую активацию, незначительно проникает в ЦНС

II генерация

ИСРАДИПИН

ЛОМИР

15-24

95

9

60-65 % с мочой, 20-30% с желчью в виде неактивных метаболитов

Вызывает слабую симпатическую активацию

НИКАРДИПИН

ЛИЗАНИРК НЕРДИПИН

35

97

1-4

60% с мочой, 35 % с желчью в виде неактивных метаболитов

больше расширяет коронарные сосуды, чем периферические, вызывает слабую симпатическую активацию

НИМОДИПИН

НЕМОТАН НИМОТОП

13

95

8-9

1 % с мочой в неизмененном виде, 99% с желчью в виде неактивных метаболитов

Хорошо проникает в ЦНС, избирательно расширяет сосуды головного мозга, оказывает ноотропное действие, препятствует перегрузке нейронов ионами кальция и гибели нервных клеток, применяется при мигрени и субарахноидальном кровоизлиянии

НИТРЕНДИПИН

УНИПРЕС

60-70

98

8-12

30% с мочой, 70% с желчью в виде неактивных метаболитов

Вызывает слабую симпатическую активацию

РИОДИПИН

ФОРИДОН

65-75

92-98

2

80% с мочой, 20% с желчью в виде неактивных метаболитов

Вызывает слабую симпатическую активацию

ФЕЛОДИПИН

ПЛЕНДИЛ

20

99

11-16

70 % с мочой, 10 % с желчью в виде малоактивных метаболитов

Вызывает слабую симпатическую активацию

III генерация

АМЛОДИПИН

АМЛОВАС КАРДИЛОПИН НОРВАСК НОРМОДИПИН

65-70

97

35-52

60% с мочой в неизмененном виде; 10% с мочой и 20-25 % с желчью в виде неактивных метаболитов

Проникает в ЦНС, оказывает самое длительное действие

ЛАЦИДИПИН

ЛАЦИПИЛ

10

95

8 — 14

30% с мочой, 70% с желчью в виде малоактивных метаболитов

Вызывает слабую симпатическую активацию, не снижает нормальное АД, значительно улучшает функции эндотелия, мозговой, коронарный и почечный кровоток, является сильным антиоксидантом

Блокаторы кальииевых каналов сердца и артерии

ДИЛТИАЗЕМ

АЛТИАЗЕМ ЗИЛЬДЕН КАРДИЛ КОРТИАЗЕМ

40

70 — 80

3 — 4,5

35 % с мочой, 65 % с желчью в виде метаболитов (активный метаболит — дезацетилдилтиазем)

Снижает частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость

Средства II — III генераций, медленно расширяя артерии, реже вызывают симпатическую активацию. Все же, нифедипин в лекарственных формах с длительным высвобождением и другие дигидропиридины II генерации, несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль и более высокую селективность по отношению к артериям, характеризуются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов. Это обусловлено значительными колебаниями их концентрации в крови в течение «междозового» интервала и внезапным прекращением действия. Большинство средств II генерации приходится принимать два раза в сутки.

Средства III генерации амлодипин и лацидипин отличаются действием в течение 24 — 36 ч и избирательным влиянием на кальциевые каналы артерий (эффект амлодипина на артерии в 80 раз больше, чем на сердце). Большая продолжительность действия амлодипина обусловлена его длительным периодом полуэлиминации (35 — 52 ч) и медленным удалением из поверхностного слоя липидов мембран. Лацидипин также действует длительно, хотя имеет период полуэлиминации 8 — 14 ч. Такое противоречие объясняется значительным накоплением препарата в глубоком слое мембранных липидов. Концентрация лацидипина в мембранах в 10 — 15 раз выше, чем амлодипина. Как известно, дигидропиридиновые рецепторы локализованы в глубоких слоях клеточной мембраны, поэтому у лацидипина больше возможностей взаимодействовать с рецепторами, чем у амлодипина.

Дилтиазем по влиянию на тонус артерий занимает промежуточную позицию между верапамилом и производными дигидропиридина. При действии дилтиазема проводимость кальциевых каналов после деполяризации восстанавливается быстрее, чем под влиянием верапамила. Дилтиазем вызывает умеренную брадикардию, тормозит атриовентрикулярную проводимость, не нарушает сократимость миокарда.

Верапамил применяют в таблетках с пролонгированным высвобождением — ВЕРАПАМИЛ РЕТАРД, ИЗОПТИН SR 240 (SR — sustained release). Выпускают таблетки нифедипина длительного действия — АДАЛАТ SL (5 мг быстро высвобождающегося и 15 мг медленно высвобождающегося вещества), АДАЛАТ GITS (Gastrointestinal therapeutic system), OCMO-АДАЛАТ (оба препарата содержат осмотически активную систему, которая при контакте с водой кишечника расширяется и выталкивает нифедипин через калибровочное отверстие в покрытии таблетки), КОРДИПИН XL, КОРДИПИН РЕТАРД, КОРИНФАР РЕТАРД. Дилтиазем назначают в таблетках с замедленным освобождением (БЛОКАЛЬЦИН РЕТАРД, ДИАКОРДИН РЕТАРД). Блокаторы кальциевых каналов в лекарственных формах с медленным высвобождением создают в крови постоянную концентрацию в течение 12 — 24 ч, меньше вызывают симпатическую активацию, проявляют выраженную терапевтическую эффективность.

Антиагрегантный эффект блокаторов кальциевых каналов проявляется только при их введении в больших дозах. Верапамил и дилтиазем

нарушают кинетику ионов кальция, блокируют -адренорецепторы, фосфодиэстеразу цАМФ, продукцию тромбоксана А₂ в тромбоцитах, стимулируют образование простациклина в эндотелии сосудов. Нифедипин, ингибируя фосфолипазу А₂ тромбоцитов, нарушает освобождение арахидоновой кислоты, является антагонистом тромбоксановых рецепторов.

Блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин) имеют противоатеросклеротическое влияние: снижают поступление холестерина в макрофаги, тормозят пролиферацию гладких мышц и их миграцию в субэндотелиальную ткань, ингибируют перекисное окисление липидов в сосудистой стенке, стимулируют синтез липопротеинов высокой плотности. Препараты замедляют рост атеросклеротических бляшек, повышают их стабильность, но не способствуют рассасыванию.

Большинство блокаторов кальциевых каналов полностью всасываются из кишечника, но подвергаются пресистемной элиминации, поэтому обладают низкой биодоступностью. После вливания в вену они оказывают действие в 3 — 5 раз сильнее, чем при назначении внутрь. Биодоступность и период полуэлиминации увеличиваются при повторном приеме (насыщаются системы метаболизма в печени), у больных циррозом печени и в пожилом возрасте. Исключение составляют амлодипин и лацидипин, биодоступность которых достигает 60 — 80%. Сердечная и почечная недостаточность мало сказываются на фармакокинетике верапамила, но удлиняют элиминацию нифедипина.

Блокаторы кальциевых каналов являются препаратами выбора при вазоспастической (вариантной) стенокардии, обусловленной ухудшением коронарного кровотока на фоне нормального кислородного запроса сердца. Рационально использовать средства длительного действия, так как приступы вазоспастической стенокардии возникают ночью или в ранние утренние часы.

У больных стабильной стенокардией блокаторы кальциевых каналов, замедляя прогрессирование атеросклероза, препятствуют коронарной окклюзии и сохраняют целостность эндотелия артерий. Препараты вызывают регресс гипертрофии сердца и гладких мышц сосудов, оказывают противоаритмическое действие, уменьшают число приступов загрудинной боли и повышают толерантность к физической нагрузке. Верапамил и дилтиазем показаны людям пожилого возраста, склонным к тахикардии. Нифедипин длительного действия назначают больным стабильной стенокардией с умеренно выраженной сердечной недостаточностью, синусовой брадикардией и атриовентрикулярной блокадой. В группе новых производных дигидропиридина наибольшее лечебное влияние оказывают амлодипин и лацидипин. При назначении блокаторов кальциевых каналов больным стабильной стенокардией возникает опасность безболевых эпизодов ишемии миокарда.

При нестабильной стенокардии блокаторы кальциевых каналов не предотвращают инфаркт миокарда и не снижают летальность. Допустимо применение производных дигидропиридина в комбинации с β-адреноблокаторами, а также верапамила. Нифедипин, назначенный без β-адреноблокаторов, повышает риск повторной ишемии и инфаркта миокарда.

При систолической сердечной недостаточности блокаторы кальциевых каналов — производные дигидропиридина нормализуют давление в легочной артерии, улучшают периферический кровоток, оказывают умеренное мочегонное действие Амлодипин в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и мочегонными средствами улучшает прогноз жизни у больных сердечной недостаточностью II и III функциональных классов неишемической этиологии в сочетании с артериальной гипертензией, а также у пациентов с безболевой ишемической систолической дисфункцией (ишемическая кардиопатия).

У пациентов с вторичной легочной гипертензией нифедипин при кратковременном применении значительно снижает сопротивление в легочной артерии При синдроме Рейно этот блокатор кальциевых каналов эффективнее празозина расширяет периферические сосуды, тормозит агрегацию тромбоцитов и освобождение из них сосудосуживающих факторов, улучшает реологические свойства крови. Нифедипин назначают профилактически за 30 — 60 мин до холодового воздействия.

Нифедипин используют для купирования и профилактики коронароспазма в ходе манипуляций на коронарных артериях (катетеризация, баллонирование), а также для уменьшения риска почечной недостаточности при введении рентгеноконтрастных средств (экскреторная урография, рентгеноконтрастная почечная ангиография), антибиотиков-аминогликозидов и цитостатиков.

Блокаторы кальциевых каналов хорошо переносятся больными, хотя и не лишены побочных эффектов.

При терапии верапамилом и в меньшей степени — при назначении дилтиазема возникает брадикардия, нарушается атриовентрикулярная проводимость, ухудшается течение сердечной недостаточности. Верапамил, увеличивая венозный возврат крови в сердце, может повышать конечнодиастолическое давление в левом желудочке.

Производные дигидропиридина (особенно нифедипин короткого действия) вызывают тахикардию, чувство жара, гиперемию лица и верхней части плечевого пояса (flashing). У 20 — 30% больных развивается значительная артериальная гипотензия, сопровождающаяся ишемией миокарда. При выраженном атеросклерозе коронарных сосудов может появляться синдром «коронарного обкрадывания» — расширение артерий в интактных зонах миокарда с уменьшением тока крови, направляемой в пораженные атеросклерозом, неспособные к расширению сосуды зоны ишемии.

Другие нежелательные эффекты блокаторов кальциевых каналов — головная боль, головокружение, ухудшение зрения, гиперплазия слизистой оболочки десен, тошнота, обратимое нарушение функций печени, кашель, одышка, отеки на голенях и лодыжках.

Периферические отеки обусловлены расширением прекапиллярных артериол и локальным нарушением ауторегуляции гидростатического давления в капиллярах Мочегонные средства при таких отеках неэффективны.

Редко блокаторы кальциевых каналов вызывают гипергликемию, устраняя стимулирующее влияние ионов кальция на секрецию инсулина. Верапамил может вызывать гипогликемию, так как тормозит гликогенолиз в печени. Во время терапии необходим систематический контроль над концентрацией глюкозы в крови.

Производные дигидропиридина длительного действия оказывают побочные эффекты в два-три раза реже, чем нифедипин в обычных таблетках и капсулах. При применении нимодипина в больших дозах описано развитие судорог, аритмии, кровотечений.

Через два месяца курсовой терапии нифедипином появляется толерантность к его антиангинальному, противоишемическому и гипотензивному действию. При систематическом приеме верапамила в течение трех месяцев эти же эффекты усиливаются.

Внезапная отмена блокаторов кальциевых каналов у больных вазоспастической стенокардией сопровождается спустя 2 — 7 ч сильным спазмом коронарных сосудов. Коронарный вазоспазм протекает наиболее тяжело при внутривенном вливании кальция хлорида.

Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при кардиогенном шоке, выраженной артериальной гипотензии, в первые 8 дней после инфаркта миокарда, клинически значимом субаортальном стенозе, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с антидромной желудочковой тахикардией, остром мозговом инсульте с повышенным внутричерепным давлением, индивидуальной непереносимости, в первые три месяца беременности и при кормлении грудным молоком Верапамил и дилтиазем, кроме того, не назначают при брадикардии, синдроме слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде II — III степени, синоатриальной блокаде, в комбинации с β-адреноблокаторами у больных декомпенсированной сердечной недостаточностью

СРЕДСТВА МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Известным средством метаболической кардиопротективной терапии является производное пиперазина ТРИМЕТАЗИДИН (ПРЕДУКТАЛ) В кардиомиоцитах он ингибирует митохондриальный фермент β-окисления жирных кислот — ацетилкоэнзим А ацетилтрансферазу (тиолаза) Это способствует переключению энергопродукции от β-окисления жирных кислот на окисление глюкозы В итоге значительно снижается потребность сердца в кислороде, лучше используется остаточный кислород, растет образование АТФ и креатинфосфата При ишемии триметазидин задерживает активацию анаэробного гликолиза, позволяя сердцу

работать так, как будто кислорода достаточно; ликвидирует внутриклеточный ацидоз и проявляет свойства антиоксиданта. Препарат повышает в плазме крови активность глутатионпероксидазы, препятствующей перекисному окислению липидов в составе липопротеинов. Важно, что триметазидин не оказывает прямые гемодинамические эффекты, но увеличивает общую работоспособность сердца и длительность нагрузки.

Биодоступность триметазидина составляет около 90%, с альбуминами и -гликопротеином крови связано 16% дозы. Препарат преобразуется в восемь неактивных метаболитов, 62% дозы выводится почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации триметазидина составляет 6 ч. Его стационарная концентрация в крови сохраняется в течение 24 ч.

Триметазидин назначают внутрь больным стабильной стенокардией напряжения, для лечения которых из-за низкого АД и низкой частоты сердечных сокращений нельзя использовать β-адреноблокаторы, верапамил и дилтиазем. Кроме того, триметазидин потенцирует антиангинальный и противоишемический эффекты β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и нитратов. Доказана также клиническая эффективность триметазизина при постинфарктной сердечной недостаточности. Особую категорию кардиологических больных, которым необходимо назначать триметазидин, составляют пожилые люди и пациенты с сопутствующим сахарным диабетом. Триметазидин не оказывает терапевтического влияния при синдроме перенапряжения миокарда и климактерической миокардиодистрофии у женщин.

Триметазидин хорошо переносится больными. В редких случаях он вызывает тошноту, дискомфорт в области желудка, головную боль, головокружение и бессонницу.

Лекция 45

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

Частота артериальной гипертензии среди населения России — 25 — 30 %. Большая часть (60 %) больных страдает мягкой артериальной гипертензией. Артериальную гипертензию рассматривают как один из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда и мозговой инсульт. Доля летальности от сердечно-сосудистых заболеваний в общей летальности населения составляет 53,5 %, при этом 48,5 % обусловлено ишемической болезнью сердца и 35,2 % — церебро-васкулярной патологией. Риск осложнений увеличивается при гипертрофии левого желудочка, поражении почек и других органов-мишеней, курении, злоупотреблении алкоголем, абдоминальном ожирении, сопутствующих заболеваниях (стенокардия, сердечная недостаточность, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, высокое содержание С-реактивного белка в крови).

О наличии артериальной гипертензии информированы 57 % больных, из них лечением охвачено 17 %, а эффективная терапия проводится только у 8 % пациентов.

Системное АД зависит от сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления. На величину систолического АД преимущественное влияние оказывают ударный объем левого желудочка, максимальная скорость изгнания крови из него и эластичность аорты. Диастолическое АД обусловлено общим периферическим сосудистым сопротивлением и частотой сердечных сокращений. Пульсовое давление, рассчитанное как разница между систолическим и диастолическим АД, отражает эластичность магистральных артерий. Оно повышается при атеросклеротическом поражении артерий. Классификация АД представлена в табл. 66.

В группе больных артериальной гипертензией с низким и средним риском сердечно-сосудистых заболеваний лечение начинают с изменения образа жизни (отказ от курения, злоупотребления алкоголем, низкосолевая диета, регулярные физические упражнения на свежем воздухе, при ожирении — снижение массы тела не менее чем на 5 кг). Сроки наблюдения при низком риске составляют 6 — 12 мес, при среднем риске — 3 — 6 мес. В группе пациентов с высоким и очень высоком риском медикаментозное лечение начинают немедленно. У молодых людей АД необходимо снижать до 130/85 мм рт. ст., у пожилых — до 140/90 мм рт. ст. Некоторым категориям пациентов требуется еще более выраженное уменьшение АД. Например, при сахарном диабете его следует снижать до 130/80 мм рт. ст., при заболеваниях почек с протеинурией — до 125/75 мм рт. ст.

Таблица 66. Классификация АД

Класс АД	АД, мм рт. ст
	Систолическое	Диастолическое
Оптимальное АД	< 120	<80
Нормальное АД	120 — 129	80 — 84
Высокое нормальное АД	130 — 139	85 — 89
Артериальная гипертензия-
1 -я степень («мягкая») Подгруппа- пограничная	140 — 159 140 — 149	90 — 99 90 — 94
2-я степень («умеренная»)	160 — 179	100 — 109
3-я степень («тяжелая»)	≥180	2110
Изолированная систолическая гипертензия Подгруппа: пограничная	≥140 140 — 149	<90 <90

Примечание Если показатели систолического и диастолического АД находятся в разных классах, уровень АД у данного больного относят к более высокому классу; в России в диагнозе артериальной гипертензии отражают стадию заболевания: I стадия — отсутствуют изменения в органах-мишенях и ассоциированные клинические состояния, II стадия — развиваются одно или несколько изменений в органах-мишенях, III стадия — развиваются одно или несколько ассоциированных (сопутствующих) состояний

Лекарственная терапия считается оптимальной, если гипотензивное действие продолжается в течение суток, и сохраняется физиологический циркадный ритм АД. Важным критерием эффективности считают нормализацию утреннего АД, так как в утренние часы чаще возникают мозговой инсульт и инфаркт миокарда. В 8 ч утра гипотензивное действие препарата, принятого вечером, должно составлять не менее 50 % максимального.

Необходимо снижать как диастолическое, так и систолическое АД. Повышенное систолическое АД в 2 — 4 раза больше, чем диастолическое, создает риск мозгового инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Еще более информативным показателем риска сердечно-сосудистых осложнений является увеличенное пульсовое давление.

Антигипертензивные средства назначают в малых дозах, затем на протяжении недель дозу титруют до эффективной. Широко используют комбинированную фармакотерапию с назначением препаратов, обладающих разным механизмом действия. Лечение проводят постоянно, без перерывов. После нормализации АД антигипертензивные средства принимают в поддерживающих дозах.

К антигипертензивным средствам «первого ряда» относят препараты, которые при длительном приеме:

• улучшают состояние органов-мишеней — вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, гипертрофии и гиперплазии гладких мышц артерий, уменьшают протеинурию и количество креатинина в крови;

• не угнетают ЦНС;

• не задерживают в организме ионы и воду;

• не нарушают обмен углеводов, липидов и мочевой кислоты;

• не провоцируют подъем АД после отмены («рикошетная» гипертензия).

Указанными достоинствами в разной степени обладают мочегонные средства, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы АТ₁-рецепторов ангиотензина II, а также ₁-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых I₁-рецепторов (табл. 67).

Известно, что осуществление двадцатилетней национальной программы борьбы с артериальной гипертензией в США привело к снижению летальности от инфаркта миокарда на 20 % и от инсульта на 40 %. Уменьшение АД лишь на 5 — 6 % сокращает число сердечно-сосудистых осложнений на 20 — 25%, мозговых инсультов — на 35-4